[发明专利]一种新的炎琥宁化合物及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种新的炎琥宁化合物及其药物组合物。

背景技术

炎琥宁，化学名称为：14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯钾钠盐一水合物，分子式为：C₂₈H₃₄KNaO₁₀·H₂O。炎琥宁是从中药穿心莲中提取的二萜化合物穿心莲内酯经酯化、脱水、成盐而制成的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐，具有抗菌消炎、清热解毒、促进肾上腺皮质功能及镇静作用，是目前中医急症中常用药物之一。

炎琥宁能够抑制早期毛细血管透性增高与炎性渗出水肿，能特异性地兴奋垂体-肾上腺皮质功能，促进ACTH释放，增加垂体前叶中ACTH的生物合成；体外具有灭活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多种病毒的作用。实践中，炎琥宁不仅对某些病毒和细菌有直接的杀灭作用，而且能够提高人体对疾病的防御和抵抗能力，全面治疗各种细菌和病毒对人体造成的损伤。

由于炎琥宁分子结构中存在桥形共轭结构，以及α、β不饱和内酯键，因此，其稳定性较差。在将其制备成药物制剂时，在制备、储存和使用各个阶段中，炎琥宁易氧化，从而导致药品变质，进而影响药物疗效，而且还会在临床使用过程中导致一些不良反应的发生，从而严重影响了用药的安全性。

为提高炎琥宁药物的稳定性，从而保证用药安全性，现有技术中公开了以下几种方法：CN100500145C公开了一种炎琥宁冻干粉针剂及其制备方法，该发明冻干粉针剂的制备方法为：取炎琥宁用注射用水溶解，调节PH至6.0-7.0，加入离子缓冲对水溶液以及抗氧化剂水溶液，用活性炭吸附处理，调节pH至6.3-7.1，补加注射用水至全量，搅拌均匀后冻干即得。该方法主要是通过加入抗氧化剂，使得pH环境稳定，氧化速度慢，从而有效地提高了药物保存期。

CN100465171C公开了一种炎琥宁的制备方法、炎琥宁制剂及其制备方法，其中，该发明炎琥宁的制备方法中，为避免炎琥宁氧化和降解，主要是通过选择温和的反应条件，并且使反应过程处于氮气保护下进行来实现的。

CN102030731公开了一种溶媒结晶法低温制备高纯度炎琥宁技术，步骤为：(1)将氢氧化钠加入水中，搅拌到全部溶解，形成氢氧化钠水溶液；(2)将穿琥宁加入水中，搅拌形成混悬液，冰水浴降温；(3)将步骤1所得氢氧化钠水溶液滴加到2中，得到透明溶液，加活性炭，保持温度，继续搅拌30-60分钟，抽滤，收集滤液，得炎琥宁溶液；(4)将丙酮加入反应器中，室温下加入步骤3所得的炎琥宁溶液，抽滤，用无水乙醇洗涤，得类白色结晶性粉末。因此，该发明以穿琥宁为原料，首先制得炎琥宁溶液，然后通过丙酮结晶，得到炎琥宁，其主要解决的技术问题为：通过对工艺条件的控制，使所制得的炎琥宁中钾钠离子比例为1∶1，从而避免药物中钾离子过高对心脏产生激动作用，或钠离子过高时，对心脑血管的刺激作用，进而提高药物临床使用的安全性。但该发明并未涉及所制备的炎琥宁的稳定性。

综上所述，现有技术所公开的炎琥宁制备方法中，主要是通过控制制备工艺参数或添加抗氧化剂的方式来提高药物制剂的稳定性，不仅增加了制药成本、操作过程的重现性较差，而且对制剂稳定性的改善程度也非常有限，从而限制了炎琥宁制剂的实际应用。

本发明人在对炎琥宁进行研究的过程中，通过大量实验，意外的获得了一种晶体形式的炎琥宁化合物，该炎琥宁化合物纯度较高，克服了现有技术中炎琥宁化合物中常常含有穿琥宁的缺陷；以该炎琥宁化合物为原料制备炎琥宁药物制剂时，通过实验证实，该炎琥宁药物组合物的稳定性显著高于现有药物，从而延长了药品有效期，保证了产品质量，从而完成了本发明。

发明内容

本发明第一目的在于提供一种新的炎琥宁化合物，该炎琥宁化合物为类白色结晶性粉末，该炎琥宁化合物是以穿琥宁为原料，通过采用温和的反应条件和纯化条件制备得到的，具有收率高、晶形好、纯度高等优点，克服了现有技术中，炎琥宁化合物中常常含有穿琥宁的缺陷。

本发明第二目的在于提供一种包含新的炎琥宁化合物的药物组合物，该药物组合物可以根据现有常规制剂方法制得各种类型的制剂，例如：冻干粉针剂、大输液、小水针。尤其是当将其制成炎琥宁氯化钠注射液时，具有有关物质含量低、质量稳定、久置不会析出晶体的性质，从而满足了临床应用的需求，提高了药物使用的安全性和有效性。

为实现本发明的第一目的，本发明采用以下技术方案：