[发明专利]生物降解性粒子

说明书

本申请是申请日为2006年10月26日、申请号为200680037430.4、发明名称为“生物降解性粒子及其制造方法”的申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种生物降解性球状粒子，所述粒子通过主要用作医药医疗用器具的导管、针、注射器等具有的、小于粒子尺寸的微小口径的管进行运送。

背景技术

在医学领域，逐渐开始重视治疗的安全性、不对患者造成负担的低侵袭治疗的观点。设计·合成更安全的材料的技术、以及体内给药的技术随之发展起来。其中之一是通过小口径管进行治疗或给药的技术。由于管的口径小，所以不必切开患者的身体，将管插入体内引起的痛感也骤减。使用导管进行的治疗是其显著的例子。另一个是关于不残留在体内的生物降解性·体内吸收性材料的技术。由聚乳酸或聚乙醇酸、聚己内酯等构成的缝合线或整形外科材料也已经被应用到临床，最近，还大量报告了应用上述原材料的再生医疗的研究成果。已知在体内被降解·吸收的聚合物粒子主要用作药物的载体(参见专利文献1、2)。

另外，在肝脏等脏器手术进行切开之前，将栓塞材料注入血管内，可以确实且迅速地止血，将出血降至最低限度。作为使用该栓塞材料的技术、疗法，除了用于防止出血的用途外，已知用于对无法切除的肿瘤通过止血来阻断营养的动脉栓塞术的用途、以及组合给予抗癌剂和血管栓塞材料将肿瘤内的抗癌剂浓度维持在较高水平的化学栓塞疗法。另一方面，随着导管及其操作手法的发展，能够将适当的载体微粒或栓塞材料选择性地准确运送到局部部位。

作为血管栓塞材料，目前使用明胶海绵、聚乙烯醇、降解性淀粉粒子(DSM)、碘化罂粟籽油、交联胶原纤维、乙基纤维素微胶囊、氰基丙烯酸酯、不锈钢线圈等。其中，由聚合物粒子构成的栓塞材料可以以分散于造影剂等中的状态，经由配置在生物体内的微导管，通过微型注射器等朝向患部进行注入而导入体内。上述聚合物粒子的栓塞材料可以到达位于深部的患部形成栓塞。

但是，由聚合物粒子构成的载体微粒或栓塞材料存在下述问题。

(1)形状为无定形、粒度分布广，所以有时在目标部位未发挥其功能。

(2)在导管、针或注射器等医药医疗用器具的管内有时凝集(aggregation)或高粘度化而发生堵塞。特别是通过比导管的内径小的粒子时经常发生堵塞。

(3)由于在到达患部的中途的正常血管内发生凝集或高粘度化，所以有时无法使其到达目标部位。

(4)作为栓塞材料使用时，由于材质硬、不符合血管的断面形状，所以有时即使能够使血流量降低，也无法完全栓塞。

(5)而且，作为生物体内降解性材料，接触血液的部位和没有接触血液的部位等有时因所处环境的微小差异导致降解速度存在较大差别。

(6)由于粒径并不适当，所以有时无法留置在目标部位。

(7)特别是小于导管内径的粒子，通过导管后，并未恢复本来的形状、就被直接以破碎的状态向患部运送，所以有时在远离目标部位的位置形成栓塞。

作为现有技术，公开了由作为生物降解性聚合物的聚乳酸(以下称为PLA)或聚(乳酸/乙醇酸)共聚物(以下称为PLGA)构成的粒子(参见非专利文献1)、含有特定药物的生物降解性材料(参见专利文献3)，但是，上述物质因基材聚合物的疏水性高，存在上述(2)～(5)的问题。

另一方面，公开了在基材聚合物中混合药物使其缓慢释放的技术在制药·兽医药用途中的应用，所述基材聚合物由作为由聚乙二醇(以下称为PEG)、和PLA或PLGA构成的嵌段共聚物的PLA-PEG、PLA-PEG-PLA、PLGA-PEG-PLGA等结构构成(参见专利文献4)。但是，上述技术难以调整基材聚合物的柔软性和成型所需的强度，存在上述(1)～(5)中的任一问题。

另外，公开了由水不溶性PEG类共聚物构成的血管栓塞材料(专利文献5)。但是，上述材料也难以调整基材聚合物的柔软性和成型所需的强度，存在上述(1)～(5)及(7)中的任一问题。

作为改善将上述生物降解性粒子通过从导管注入进行运送时在导管内发生堵塞的技术，公开了膜的拉伸弹性模量为1500MPa以下、由聚乙二醇类共聚物等水不溶性聚合物构成的粒子(专利文献6)。但是，上述公开的技术如该文献的实施例所示，只是改善粒子尺寸小于导管内径的粒子的导管通过性的技术，并不是用于改善直径大于导管内径的粒子的通过性的发明，所以并未给出防止直径大于导管内径的粒子造成的导管内堵塞所需的共聚物的分子量范围或组成等。

进而，专利文献5、6完全没有提到涉及通过导管后的复原性的(7)的问题，也没有给出复原所需的共聚物的分子量范围或组成等。