[发明专利]17a α-D-高炔雌二醇-3-乙酯在制备治疗辐射诱导再生障碍贫血药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于化学合成药物应用技术领域，涉及E838在制备治疗辐射诱导再生障碍贫血药物中的应用,更加具体地说是17a α-D-高炔雌二醇-3一乙酯（简称E838）在防治辐射诱导小鼠再生障碍性贫血的治疗以及预防辐射引起骨髓细胞染色体损伤中的应用。 

背景技术

雌激素类化合物的研究已有几十年的历史，有一定的生物效价，但往往由于雌活力高、副作用大而使应用受到限制，雌激素类化合物对放射损伤有较好的预防和治疗作用，雌激素作为抗放药物的研究国外已有近60年的历史，国内从十九世纪七十年代开始发现炔雌醇与环戊醚一炔雌醇对放射病有较好的预防和治疗效果，炔雌醇是一种常用的雌激素，用炔雌醇预防小白鼠的急性放射病，于8. 50Gy、9.0Gy照射剂量下，可使三十天存活丰提高50- 70%;于3.0Gy照射下，对犬具有同等的预防效果．同时，用炔雌醇治疗犬的急性放射病也有较好的疗效，但它有较强的雌活性和对胃肠肝脏产生不良影响和毒副作用，以及使子宫基底膜增厚的副作用而怀疑其潜在的致癌活性，使其在相关领域的应用受到限制，雌激素的辐射防护效果与雌激素的化学结构类型有着密切的关系．因此在抗放射药物研究的过程中，如何寻找一个有关雌激素结构的同系物，使其既有较强的辐射防护效果，又有较低的雌活力及毒副作用，是雌激素类抗放药物研究工作中的重要内容，为了提高炔雌醇的辐射防护效价，降低毒副作用，我们对其进行结构改造合成了E838，分子式为C₂₃H₂₈O₃，分子量352。我们前期工作表明， E838具有雌活性低，抗肿瘤作用明显的效果，并已申请了专利，专利号（ZL200510016408.9）。前期研究对E838的合成及在制备抗辐射损伤、抗肿瘤功能药物中的应用。 

再生障碍性贫血简称再障，是由于生物、化学、物理等因素导致造血组织功能减退或衰竭而引起全血细胞减少，临床表现为贫血、感染、出血等症状的一组综合征，是造血系统比较常见的疾病。目前临床上广泛使用的治疗方法都存在缺点，如雄激素法对改善血小板效果不佳且副作用大，骨髓移植法配型困难且远期免疫抑制剂使用成本高，免疫抑制剂法成本高且远期并发症严重；开发安全、有效、成本低的再障治疗方法具有良好的临床应用前景。近期研究发现，E838对辐射诱发的骨髓细胞染色体畸变具有明显的防护作用，对再生障碍贫血有明显的治疗作用。 

发明内容

本次发明详细地公开了E838对辐射诱发的骨髓细胞染色体畸变的防护作用和对再生障碍贫血的治疗作用，本发明的技术方案如下： 

E838在制备治疗辐射诱导再生障碍贫血药物中的应用；所述的E838为17a α-D-高炔雌二醇-3-乙酯。

E838在制备治疗辐射引起骨髓细胞染色体损伤药物中的应用。其中的辐射诱导包括：辐射引起的再生障碍贫血；辐射引起的骨髓细胞染色体损伤。 

本发明所述的辐射诱导指的是：由于辐射引起的小鼠骨髓单核细胞数；小鼠网织红细胞数；小鼠骨髓增生及脂肪细胞的变化。辐射诱发的骨髓细胞染色体总畸变细胞数及畸变细胞的变化。 

以前申请的（ZL200510016408.9）主要观察了E838对IRM-2小鼠和ICR小鼠 8.0Gyγ射线照射后30d存活率及保护指数，具体方法小鼠在照射前3、2、1d连续3次分别腹腔注射E838、最后一次腹腔注射给药后24h进行137Cs γ射线一次性全身8.0Gy照射，观察小鼠30 d存活率、保护指数和小鼠平均生存天数。E838对IRM-2小鼠结果显示（表1），E838 100μg/0.2ml、 150μg/0.2ml 、200μg/0.2ml 三个不同剂量组，存活率分别比对照组提高55%、85%、75%，平均生存天数与对照组比较，差异有极显著性，（p<0.001），保护指数分别为1.99、2.56、 2.46。 

表1  IRM-2小鼠 8.0Gyγ射线照射后30d存活率及保护指数 

E838对ICR小鼠结果显示（表2）， E838 100μg/0.2ml、150μg/0.2ml 、200μg/0.2ml 三个不同剂量组，存活率分别比对照组提高20%、35%、30%，100μg/0.2ml剂量组平均生存天数与对照组比较，差异有显著性（p<0.05）； 150μg/0.2ml、200μg/0.2ml剂量组与对照组比较，差异有极显著性（p<0.001），保护指数分别为1.78、2.17、1.89。