[发明专利]去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物的脂质微球注射液及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种脂质微球注射液及其制备方法，具体涉及一种含有去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液及其制备方法，属医药技术领域。

背景技术

抗癌新药去甲基斑蝥素（Norcantharidin，NCTD），由斑蝥素去除1，2位甲基而得。去甲基斑蝥酸钠为去甲斑蝥素直接水解制得的钠盐，其仅在少数有机溶剂（如丙酮、乙酸乙酯）及热水中溶解，在冷水及油中的溶解度很低。与斑蝥素相比，去甲基斑蝥酸钠的泌尿系统刺激作用大大降低，同时具有较斑蝥素更为显著的升高白细胞作用。去甲基斑蝥酸钠为细胞周期特异性药物，阻断于M周期，并影响其周期运行速度。临床上主要应用于肝癌、食道癌、胃癌、贲门癌等术前用药或联合化疗，可用于白细胞降低及乙型肝炎。

目前，去甲基斑蝥酸钠主要以片剂和去甲基斑蝥酸钠注射剂应用于临床。去甲基斑蝥酸钠虽然明显减轻了斑蝥素的毒性，但并未完全消除。动物实验研究结果显示，给药剂量增大到一定程度时，肾脏和肝脏组织出现病理变化。使用剂量的严格限制也严重阻碍了药物疗效的发挥。临床使用时部分患者在静脉给药每日超过20mg或口服每日超过30mg时即出现不良反应，口服不良反应主要表现为恶心、呕吐、头晕等症状。由于注射液为碱性溶液，其pH值约为8，远大于血液pH值(7.35～7.45)，因此对血管壁刺激较大，易引起化学性静脉炎；且由于药物本身具有较强刺激性，亦可引起血管痉挛，血液减少，相对局部斑蝥酸钠浓度增大，加重静脉炎，且若输液速度大于血液流速，则静脉炎的发生率明显增高。主要不良反应表现为易引起静脉炎症，静脉部红、肿、热、痛，沿静脉走行长条状发红，如有渗出则红肿成块状，活动受限，经热敷理疗处理好转治愈。因此在临床用于外周浅静脉输液时，发生浅静脉炎的比例相当高，有的病人拒绝用该药治疗，影响药物在临床上正常使用。

鉴于此，为使去甲基斑蝥酸钠更好地发挥临床疗效，研究和开发新剂型，以新剂型的高效、低毒的优势充分发挥去甲基斑蝥酸钠抗肿瘤活性并降低毒副作用，这无疑将对进一步促进和推广去甲基斑蝥素在临床中的应用具有重要意义。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷提供一种去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液，该去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液具有低血管刺激性和低毒性等特点。进一步，本发明提供该去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液得制备方法。

本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。

一种去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液，该注射液含有去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物、脂溶性介质、表面活性剂和水。

所述的去甲斑蝥酸钠磷脂复合物由去甲基斑蝥酸钠和磷脂在有机溶剂中进行复合而成。所述的去甲基斑蝥酸钠和磷脂的摩尔比为1～1：10。所述的磷脂选自天然磷脂或合成磷脂中的一种或几种。所述天然磷脂为卵磷脂、豆磷脂、胆固醇、胆酸类或壳聚糖；所述合成磷脂为磷脂酰甘油酯或二硬脂酰磷脂酰胆碱。所述去甲基斑蝥酸钠是去甲基斑蝥素或由去甲基斑蝥素在制剂制备过程中经过反应生成的去甲基斑蝥酸钠。所述的有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、二甲基亚砜、正己烷、环己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇。

所述的脂溶性介质包括油相和油溶性乳化剂；所述的油相包括矿物油、植物油、动物油或其混合物；所述的油溶性乳化剂是选自天然材料或合成材料中的一种或几种；所述的油相优选是中链脂肪酸甘油三酯、大豆油、红花油、玉米油或其混合物；所述的天然材料优选是是卵磷脂、豆磷脂、胆固醇、油酸类、胆酸类或壳聚糖；所述的合成材料优选是是磷脂酰甘油酯、二硬脂酰磷脂酰胆碱。

所述的表面活性剂选自磷脂、吐温、泊洛沙姆、油酸钠、油酸、胆酸、去氧胆酸或其混合物。所述的磷脂选自卵磷脂、豆磷脂或其混合物；所述的吐温选自吐温20，吐温40，吐温60，吐温80，吐温85，或者是以上不同规格的任意比例混合物；所述的泊洛沙姆为泊洛沙姆188。

所述的去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液，还可以含有等渗调节剂、pH调节剂和金属螯合剂。

所述等渗调节剂为甘油，山梨醇，甘露醇，葡萄糖或其混合物；所述pH调节剂为氢氧化钠，盐酸或缓冲盐或其混合物；所述金属螯合剂为依地酸二钠，依地酸钠钙或其混合物。

本发明的去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液，以重量百分比计优选组成为：

去甲斑蝥酸钠磷脂复合物（以去甲基斑蝥素计）0.01%～5%；

脂溶性介质5%～30%； 

表面活性剂0.5%～5%；

等渗调节剂0.5%～5%；