[发明专利]一种乌药环戊烯二酮及其类似物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种乌药环戊烯二酮及其类似物的合成方法。

背景技术

山胡椒类植株中含有多种化学成份，这些成份多有着重要的生物活性，比如：消炎、抗菌和抗肿瘤等。乌药环戊烯二酮（英文名：Linderone）是这些重要成份中的一种，该化合物也是山胡椒类植株抗肿瘤活性的主要来源。因此，乌药环戊烯二酮及其类似物极有可能成为用于肿瘤等疾病治疗的药物。乌药环戊烯二酮（Bioorganic & Medicinal Chemistry 2005, 13(22), 6182-6187.）也是具有增强人体胰岛素敏感能力Linderaspirone A和Bi-Linderone 的关键合成中间体。

乌药环戊烯二酮结构式

目前对乌药环戊烯二酮的合成已有一些报道（Journal of the Chemical Society [Section] C: Organic 1967(17),1583-5；Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry 1986(4), 633-8.；Synlett2005,(6),1021-1023.），这些报道中较好的策略大致可分为两种：

一、以环丁烯二酮类化合物为起始原料，在丁基锂作用下与1,3-二噻烷反应，再经加热分子重排和雷尼镍还原得到环戊烯二酮类化合物，最后环戊烯二酮类化合物与肉桂酰氯反应得到乌药环戊烯二酮。

二、方酸二甲酯为起始原料，在二异丙基胺基锂存在下与4-苯基-3-烯-2-酮反应，再经醋酸铅、DBU和甲醇钠的作用下重排得到乌药环戊烯二酮。

两种策略都需要4步以上的反应，方可从方酸二甲酯得到乌药环戊烯二酮，其总收率也都只是在45%左右（基于方酸二甲酯的用量计算）。

发明内容

本发明的目的是提供一种简便、高效合成乌药环戊烯二酮及其类似物的一步合成方法。

通式（I）所示的乌药环戊烯二酮及其类似物的合成方法，是通式（II）化合物与通式（III）化合物在碱存在下在－100℃至-20 ℃下反应0.5-10小时一步合成式（I）化合物，所述碱对式（II）化合物的摩尔比为1-5:1，反应温度最好在－90℃至-60℃下进行，

  

其中，R₁、R₂独立地选自氢、六个碳以内的烷基、六个碳以内的叔胺基、六个碳以内的酰氧基或芳基；

X选自氟、氯、溴、碘、酰胺基、磺酰胺基、酰氧基或磺酰氧基。

在一种优选实施方案中，所述式（II）为：。

在一种优选实施方案中，所述R₁和R₂均为甲氧基，X为溴。

所述碱为有机或无机碱，包括碱金属氢化物、碱金属烷基物、碱金属烷基氨基化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、乙二胺、二异丙基乙基胺、氢化钙、氢化钠、丁基锂、甲基锂、三甲基铝、甲基溴化镁、二异丙基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠或六甲基二硅基胺基锂，所述碱最好为六甲基二硅基胺基钠或二异丙基胺基锂。

本发明方法中，反应在有机溶剂中进行，有机溶剂可以是极性溶剂或非极性溶剂，最好使用经干燥的溶剂。所述有机溶剂可以是苯、石油醚、四氢呋喃、乙醚、甲苯、二氯甲烷、二甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷、二氧六环等，最好是四氢呋喃。

本发明所制得的产物可以用酸碱置换、重结晶或柱层析等方法加以分离。当采用重结晶方法时，所述重结晶溶剂优选为极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂，例如，异丙醇/石油醚，二氯甲烷/石油醚，乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯/正己烷，丙酮/石油醚，异丙醇/乙酸乙酯、石油醚等混合溶剂。当采用柱层析方法分离时，可以用硅胶或氧化铝固定相，采用极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂作为展开剂，所述极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂优选为异丙醇/石油醚，二氯甲烷/石油醚，乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯/正己烷，丙酮/石油醚，异丙醇/乙酸乙酯/石油醚等混合溶剂，其体积比可以分别是极性溶剂:非极性溶剂＝1-0.01:10。例如：乙酸乙酯:石油醚＝0.3:10，异丙醇:石油醚＝0.01:10。