[发明专利]一种原位交联海藻酸钠水凝胶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及凝胶材料领域，特别是一种原位交联海藻酸钠水凝胶的制备方法。

背景技术

海藻酸钠是从褐藻类的海带或马尾藻中提取的，由β-D-甘露糖醛酸和α-L-古洛糖醛酸组成的聚阴离子多糖的钠盐，无毒，具有良好的生物相容性，生物降解性和无免疫原性。海藻酸钠结构中存在大量的羧基与羟基，可以通过多种接枝反应如化学接枝、化学-酶法接枝和紫外光接枝等对其进行改性。

水凝胶是最常见也是最为重要的一种含有大量水但不溶于水的物质，它在水中可以吸收超出自重达几倍至几百倍的水仍能保持其形状。高分子水凝胶是一类常见的水凝胶，其结构是高分子之间组成的三维交联网络，交联网络点可以是由共价键组成化学交联，也可以是物理交联，如静电作用、氢键作用、疏水作用等。根据水凝胶本身对外界刺激响应的不同，可将水凝胶分为传统水凝胶和智能水凝胶。传统水凝胶对外界刺激不会有显著响应，而智能水凝胶能响应周围环境的细微变化，如pH、温度、离子强度、电场、磁场、物质浓度等，并发生体积相变来回应环境的刺激。目前大多数水凝胶类生物医药产品的制备都是采用先化学交联然后纯化去除交联剂和副产物的工艺。然而化学交联剂通常有较大的毒副作用，即使是复杂的工艺也难以保证彻底除去残留交联剂。更为重要的是，对于部分官能团发生交联反应的残余交联剂，已经通过共价键固定在水凝胶中，无法除去。上述的局限性不仅需要复杂的纯化工艺，同时还会导致临床使用的风险。

二硫键是一种可逆的化学键，自由巯基可以氧化形成二硫键，二硫键可以还原为自由巯基。氧气可以将自由巯基氧化成二硫键，一分子氧气可以将四个巯基氧化成两个二硫键，同时产生两分子水，没有其它副产物。利用氧气氧化自由巯基形成二硫键制备交联水凝胶，具有反应条件温和简单、不需要交联剂等许多优点，有望解决前述水凝胶制备工艺中存在的问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供一种原位交联海藻酸钠水凝胶及其制备方法，以解决现有技术存在的不足和缺陷。本发明提供的原位交联海藻酸钠水凝胶具有还原响应性和pH敏感性，可以实现原位载药，在药物传递领域有着广泛的应用潜力。

本发明解决其技术问题采用以下的技术方案：

本发明提供的原位交联海藻酸钠水凝胶，其有效组成是二硫键交联的海藻酸钠衍生物，该凝胶由以下方法制成：海藻酸钠水溶液中加入碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的有机溶液活化其羧基，然后低温避光、氮气保护条件下滴加入对巯基苯胺的有机溶液，使其氨基与海藻酸钠的羧基形成酰胺键，调节各物质的配比，盐酸调节pH值为6.0，乙醇沉淀，冷冻干燥得不同巯基含量的巯基化海藻酸钠；室温下巯基化海藻酸钠水溶液经溶液中氧气氧化巯基交联形成二硫键，即得所述原位交联的海藻酸钠水凝胶。各物质的配比是：海藻酸钠糖单元与碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:0.1~1:5；碳二亚胺盐酸盐与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:0.1~1:5；按W/V计，所述的对巯基苯胺的有机溶液的浓度为0.01%~50%，所述的巯基化海藻酸钠水溶液的浓度为0.1%~10%。

所述的海藻酸钠水溶液，按W/V计，其浓度为0.01%~10%。

所述的有机溶液可以是乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等单组份溶剂的溶液，也可以是乙醇与二甲基甲酰胺、乙醇与二甲基亚砜的多组分溶剂的混合溶液。

本发明提供的原位交联海藻酸钠水凝胶的制备方法，其步骤包括：

（1）巯基化海藻酸钠的制备：

0.01%~10%（W/V）海藻酸钠水溶液中加入碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的有机溶液（海藻酸钠糖单元与碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:0.1~1:5，碳二亚胺盐酸盐与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:0.1~1:5），搅拌均匀后，低温避光、氮气保护条件下滴加入0.01%~50%（W/V）对巯基苯胺的有机溶液，搅拌反应一段时间，调节反应体系pH值为6，加入乙醇使其析出沉淀，冷冻干燥即得不同巯基含量的巯基化海藻酸钠。

步骤（1）中的反应温度为≤10℃，反应时间为1~24h。

（2）原位交联海藻酸钠水凝胶的制备：

取0.1%~10%（W/V）巯基化海藻酸钠水溶液灌注于模具中，室温下经溶液中的氧气氧化巯基交联形成二硫键即得所述的原位交联海藻酸钠水凝胶。

上述方法制备的原位交联海藻酸钠水凝胶用于药物传递领域。

本发明采用生物相容性好、可生物降解且水溶性良好的海藻酸钠为基质，通过巯基化，其水溶液在室温下经溶液中的氧气氧化巯基交联形成二硫键得到原位交联海藻酸钠水凝胶，与现有技术相比具有以下的主要优点：