[发明专利]Olmsted综合征相关基因的鉴别以及与其相关的产品、方法及用途

说明书

技术领域

本发明涉及分子遗传学领域以及疾病诊断和治疗领域。特别地，本发明鉴定了与Olmsted综合征相关的致病基因-TPRV3基因。在此基础上，本发明提供了突变的TRPV3基因及其用途，包含突变的TRPV3基因的载体、宿主细胞以及试剂盒。此外，本发明还提供了用于诊断或治疗Olmsted综合征的方法，用于所述方法的诊断剂或治疗剂，以及包含所述诊断剂或治疗剂的试剂盒。

背景技术

Olmsted综合征(Olmsted syndrome，OS)是一种少见的先天性皮肤病，其最早由Olmsted于1927年报道(Olmsted HC.Keratodermia palmaris et plantaris congenitalis.1927.33：757-64)。该疾病主要表现为出生不久后出现的掌跖角化及腔口周围角化，部分患者可伴有毛发缺失(Dogra D，Ravindraprasad JS，Khanna N，Pandhi RK.Olmsted syndrome with hypotrichosis.Indian J Dermatol Venereol Leprol.1997.63(2)：120-2)。患者的掌跖角化可伴有剧烈瘙痒(Tao J，Huang CZ，Yu NW，et al.Olmsted syndrome：a case report and review of literature.Int J Dermatol.2008.47(5)：432-7)和典型的皮疹(其为特征性海星状肥厚性角化，为残毁性)，可导致患者出现趾、指挛缩或者远端断裂，严重影响患者的手、足活动功能，导致患者残疾(Poulin Y，Perry HO，Muller SA.Olmsted syndrome-congenital palmoplantar and periorificial keratoderma.J Am Acad Dermatol.1984.10(4)：600-10)。腔口周围角化可以累及患者的口腔外周、鼻前庭周围、会阴及肛门周围，表现为境界清楚的肥厚性角化性红色斑块，严重影响患者的外观，给患者造成巨大心理负担。除了诊断OS所必要的残毁性掌跖角化及腔口周围角化以外，部分患者可出现毛发稀疏或毛发缺失、毛周角化、口腔粘膜角化性白斑、甲营养不良、听力减退及反复细菌或真菌感染等症状(Tao J，Huang CZ，Yu NW，et al.Olmsted syndrome：a case report and review of literature.Int J Dermatol.2008.47(5)：432-7)。目前国内外报道的总病例数仅有40余例，这可能与临床医生对于OS认识不足，或者未能进行全面体检(如会阴及肛门周围)，导致重要体征遗漏而误诊为残毁性掌跖角化症有关。OS的实际发病率可能远高于此。

OS的病因尚不清楚。目前大多认为该疾病为遗传性疾病，但由于遗传模式尚未清楚，发病率极低，且由于疾病表现严重导致家族性病例极罕见，因此对于该疾病的致病基因，研究较为困难。由于KRT1、GJB2、SLURP1和LOR基因突变也可以引起严重掌跖角化症，曾有研究者针对这4个基因的突变情况对Olmsted患者进行了研究，结果均未发现任何致病性突变(Mevorah B，Goldberg I，Sprecher E，et al.Olmsted syndrome：mutilating palmoplantar keratoderma with periorificial keratotic plaques.J Am Acad Dermatol.2005.53(5 Suppl 1)：S266-72)。此外，已报道，OS患者皮损部位的角蛋白1、角蛋白10、角蛋白5及角蛋白14表达异常(Fonseca E，Pena C，Del PJ，et al.Olmsted syndrome.J Cutan Pathol.2001.28(5)：271-5)。我们研究组也曾经对一例OS患者的KRT1、KRT10、KRT5及KRT14基因进行突变检测，亦未能发现致病性突变。另外，由于报道的家族性OS病例的家系均较小，无法进行有效的全基因组连锁分析。