[发明专利]一组由阿司匹林与雌激素组成的防治骨质疏松症的药物组合物

说明书

技术领域  本发明涉及用阿司匹林与雌激素组成的药物组合物，该药物组合物制备的复方制剂，对妇女绝经期后骨质疏松具有较好的预防及治疗作用。 

背景技术  绝经期后骨质疏松属原发性骨质疏松症的其中一种。原发性骨质疏松症是一种以低骨量和骨组织微结构破坏为特征，导致骨骼脆性增加和易发生骨折的全身性疾病，可分为绝经后骨质疏松和老年性骨质疏松两型。绝经期后骨质疏松是60岁以上妇女的常见病，多发病，主要是由于雌激素缺乏所致，常发生于绝经后数年内的女性，其中多数患者的骨转换率增高，旧骨大量迅速丢失，新骨形成加快，骨的新旧转换速率加速，但由于骨丢失超过了骨形成，骨量以丢失为主，形成了骨质疏松，故该型的骨质疏松也称为高转换型骨质疏松。 

妇女在妊娠和哺乳期，对钙磷的需要量较正常妇女增加一倍，如得不到合理的补充，就容易骨量减少或骨质疏松，一般妇女到35岁时骨骼的质量通常达到顶点，从这时起，骨的重建过程仍继续进行，但质量开始减少。到围绝经期头3～5年间最迅速，以后丢失速度逐渐减慢，但持续进行，流行病学研究表明，50～69岁女性的骨质疏松症的发病率高于50％，这段期间刚好是绝经后的5～10年，妇女的雌激素水平明显降低，这与骨质疏松的发生率密切相关；80岁以上的老年妇女骨密度更低，有随时发生骨折的危险。老龄是骨折的重要危险因子，85岁组发生前臂、肱骨、椎体和髋部骨折的可能性为45岁组妇女的8倍，在男性为5倍。绝经期后老年妇女骨代谢的机制主要是由于骨髓基质细胞向成骨细胞方向分化受抑，成骨细胞分裂增殖缓慢及骨形成因子合成代谢受阻，由破骨细胞介导的成骨过程受到抑制、成骨细胞活性衰退致骨形成期延长，骨形成率降低；同时破骨细胞分化、成熟和骨吸收活性却仍相对处活跃状态，骨吸收能力超过了骨形成，骨转换率增加但骨丢失也增加，所以导致骨质疏松的发生。此外，随着年龄的增加活性氧簇水平增加，抗氧化能力减低，谷胱甘肽还原酶的水平下降，使成骨细胞及骨细胞的凋亡增加，加速了骨丢失，因此氧化应激可能是老年性骨质疏松发生的重要原因。 

自然绝经或卵巢切除后绝经均可导致骨量丢失，后者发展更快，小梁骨丢失更为明显，说明了雌激素与骨质疏松症有密切的关系，绝经期由于卵巢功能衰退，雌激素分泌减少。雌激素具有抗骨吸收作用，是维持骨矿含量的关键激素，其 机制主要与雌激素对骨生成的直接作用及对抗甲状旁腺的骨吸收作用有关；目前认为，雌激素抗骨吸收可能与其抑制成骨细胞凋亡和促进破骨细胞凋亡的作用有关。雌激素减少一直被认为是绝经期后骨质疏松症发生的重要原因，雌激素能增强成骨型细胞的表达并减少诱导骨吸收的环磷酸腺苷形成，还能与特异的DNA结合，促进特异mRNA合成。通过对绝经后骨质疏松症妇女应用大剂量雌二醇治疗进行的临床观察，证明了较大剂量的雌激素可有效的增加骨密度，促进骨的再矿化，有利于骨质疏松症的治疗。雌激素影响骨代谢的作用机制主要是通过钙调节激素(甲状旁腺激素、1，25双羟维生素D3、降钙素)而实现的。采用放射配基分析等方法在人和大鼠的成骨细胞、人初级成骨细胞、儿童骨膜分离的破骨细胞上发现雌激素受体，提示雌激素可能直接作用于骨细胞上的雌激素直接作用于成骨细胞和破骨细胞，通过各种细胞因子(白细胞介素-6等)抑制破骨细胞骨吸收作用。绝经后妇女血胰岛素、IGF-I和瘦素水平与骨密度均无直接关系。 

雌激素替代疗法是指给绝经后妇女补充适量雌激素，以缓解雌激素缺乏造成的绝经后症状的一种疗法。雌激素与孕激素合用称为激素替代疗法，加用孕激素的目的是为防止子宫内膜增生。雌激素替代疗法和激素替代疗法是目前已知疗效最为确切的抗骨吸收疗法。雌激素及雌激素类似物刺激成骨细胞的增殖和胶原合成，抑制成骨细胞分泌骨吸收刺激因子，从而降低骨转换，抑制骨吸收。并可促进活性维生素D₃生成；降低破骨细胞对甲状旁腺素的敏感性，减少骨吸收；促进降钙素的合成。研究结果表明雌激素可防止80％～90％的绝经后妇女的骨丢失，保持骨量，预防骨质疏松。然而随着应用病例的增多，雌激素替代疗法的副作用逐渐暴露，长期单独服用雌激素可使乳腺癌、子宫内膜癌发生率增加5至7倍，使脑卒中和心脏病的发病率提高了40％和29％，并使下肢和肺部发生血管栓塞的概率增加了1倍。 

阿司匹林是常用的解热镇痛药，具有抗血小板和抗炎的双重效应，其通过抗血小板能显著降低冠心病患者心血管事件发生率己得到大量大规模临床试验的证实，本项目组近年的研究已证实该药还有预防骨质疏松的作用，并据此设计了小剂量阿司匹林和小剂量己烯雌酚组成复方制剂(简称A-D合剂)，希望通过添加阿司匹林以减少雌激素的用量，在增加抗骨质疏松的同时，也能减少雌激素的血栓形成等心血管意外。