[发明专利]一种盐酸多西环素脂质体注射剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种脂质体注射剂及其制法，具体涉及一种盐酸多西环素脂质体注射剂及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

盐酸多西环素，化学名称为6-甲基-4-(二甲氨基)-3，5，10，12，12a-五羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-2-并四苯甲酰胺盐酸盐，结构式如下：

盐酸多西环素常用为其盐酸盐，为淡黄色或黄色结晶性粉末；臭，味苦。在水中或甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在氯仿中不溶。

多西环素为广谱抗菌药，对大多数革兰式阳性和阴性菌均有较强的抗菌作用，对支原体、衣原体、立克次氏体、螺旋体、原虫等也很敏感。多西环素是土霉素的脱氧物，为一强效四环素类抗生素，其抗菌原理是通过阻断细菌蛋白质合成的各个环节，抑制细菌的复制，达到抗菌效果。盐酸多西环素制剂用于治疗哮喘病由来已久，临床反映效果好。并且已有文献报道，注射用盐酸多西环素治疗呼吸系统和泌尿系统的急、慢性细菌、支原体感染疗效确切，不良反应少。安全性较好，对敏感细菌感染疗效确切，部分指标(革兰氏阳性菌感染痊愈率、支原体清除率)优于阿奇霉素，说明多西环素注射液在治疗呼吸道，泌尿道细菌及支原体感染有较好的应用前景。与四环素相比，它具有抗菌作用强，耐药株少，半衰期长和不良反应少的优点。

目前上市的盐酸多西环素剂型有固体制剂和注射剂。固体制剂主要为片剂，干混悬剂和胶囊剂，注射剂主要为为注射液和冻干粉针，盐酸多西环素固体制剂有起效慢，服用不方面等缺点，普通工艺所制备的盐酸多西环素注射剂，物理和化学性质稳定性差，容易降解，发生变色等现象。长期存放药品质量会下降而且还会生成一些杂质，带来毒副作用，给临床使用留下了隐患。冻干粉针制作周期长，费用高，价格贵。

专利CN101416974A公开了一种多西环素长效注射剂及制备过程，其用盐酸多西环素、MgCl₂、丙二醇、及Na₂S₂O₅制备，但是Na₂S₂O₅不稳定，而且有强烈的气味，有时候也加重病情。CN101537010A公开了一种滴眼制剂及其制法，其含有0.03-0.5％多西环素，还含有羟丙基-β-环糊精、抗氧剂。pH为5.0-6.0，其中多西环素与羟丙基-β-环糊精的重量比为1∶1-50。但滴眼剂由于泪液的引流、停留时间段等因素影响，生物利用度很低。CN101596162A公开了一种盐酸多西环素肠溶微丸及其制法，其包括48-58％的空白丸芯；35-40％的药物层和4-13％的肠溶衣层。但其稳定性差，外面包衣层容易被氧化，生物利用度差。

在药物载体输送系统中，微乳、微球、纳米粒、脂质体、药质体等亚微粒的研究已经成为药物新剂型研究中非常活跃的领域。将药物包封于这些亚微粒中可以改变药物在体内的分布，增加药物在靶器官的分布量，从而提高疗效，减轻毒副作用。

在靶向给药系统中，脂质体的研究较为广泛，脂质体在体内具有良好的靶向性和生物相容性。

作为一种新型药物制剂，脂质体制剂具有以下优点：

(1)具有缓释作用：活性成分缓慢释放，延缓肾排泄和代谢，从而延长作用时间，提高质量效果；

(2)降低药物毒性；

(3)增加药物的溶解性，提高制剂质量；

(4)具有靶向性：脂质体所载的药物在肝、脾网状内皮系统脏器局部维持高浓度，从而起到药物器官靶向性作用；

(5)具有对活性药物成分的保护作用。

脂质体(Liposome)最初是由英国学者Bangham和Standlish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。磷脂分散在水中自然形成多层囊泡，每层均未脂质的双分子层；囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约为4nm。后来，将这种具有类似生物膜结构的双分子小囊称为脂质体。脂质体可分为多室脂质体和胆识脂质体。单室脂质体又分为小单室脂质体和大单室脂质体。小单室脂质体为球形，尺寸一般为20-50纳米；大单室脂质体的尺寸为微米数量级。

1971年英国莱门等人开始将脂质体用于药物载体，主要作用机理是将药物粉末或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的水相中或嵌入脂质体双层脂质膜中，这种微粒具有类细胞结构，进入人体内主药被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。