[发明专利]一种提高桑色素口服生物利用度的药物组合物

说明书

技术领域

 本发明涉及一种能够提高桑色素口服生物利用度的药物组合物，以及作为P糖蛋白抑制剂的表面活性剂在制备提高桑色素口服生物利用度的药物中的应用，属于医药技术领域。

 

背景技术

桑色素是黄酮类化合物中的一种，是从黄桑木、桑橙树等桑科植物的树皮和许多中草药中提取的一种浅黄色色素，化学名为3, 5, 7, 2′, 4′-五羟基去氢黄酮(3, 5, 7, 2′, 4′-pentahydroxyflavone)，其化学结构如下：

   研究表明，桑色素具有抗癌、抗炎、抗氧化等广泛的药理作用，临床上可用于抗病毒感染，治疗头痛、冠心病、慢性炎症及癌症的治疗，与其他化疗药物联用能提高疗效，减少副作用（植天道，黄齐惠，桑色素的研究进展，中国中医药现代远程教育，2009, 7（3）: 112-115.）。还有报道称桑色素具有降低体内尿酸水平的作用，可用于治疗痛风（Zhifeng Yu, Wing PF, et al. The dual actions of morin as a hypouricemic agent:uricosuric effect and canthine oxidase inhibitory activity. The journal of pharmacology and experimental therapeutics, 2006, 1（316）: 169-175.）。

   桑色素广泛显著的生物学效应使其具有重要的研究价值，但其水溶性、脂溶性均较差，使得各种制剂手段的载体材料对其负载能力有限，所得的制剂载药量很低，影响了桑色素本身的药效，也限制了它在临床中的应用，目前还没有相应的剂型上市。

综上，如何提高桑色素的生物利用度及其制剂稳定性是影响桑色素产业化的关键因素。

 

发明内容

本发明通过长期研究发现，桑色素的口服生物利用度极低，除了脂溶性和水溶性较差之外，更为重要的原因为：（1）桑色素极易被P糖蛋白外排（即作为P糖蛋白抑制剂，参见李燕等人《黄酮衍生物作为P糖蛋白抑制剂的构效关系研究》），与其他作为P糖蛋白底物的药物共口服时，可提高其他药物的口服生物利用度；（2）黄酮类化合物体内清除速率与其结构有关，如5、7、4′位没有羟基时，会保护药物不被清除，而桑色素在这三个位点均有羟基，清除很快。

本发明人在以上机制的基础上出人意料地发现，在桑色素的制剂中加入具有抑制P糖蛋白活性的表面活性剂如磷脂、吐温类、卖泽类、苄泽类等，可极大地提高药理活性物质桑色素的口服生物利用度。桑色素通过上皮组织的吸收因P糖蛋白介导的细胞外排作用而降低，加入表面活性剂抑制了P糖蛋白活性，从而使桑色素在胃肠道的吸收增加，显著地提高了桑色素的口服生物利用度，由此提出了本发明。

尤其，是当加入表面活性剂磷脂时，因现有技术中已有黄酮类的植物提取物可制成磷脂复合物的记载，将磷脂与桑色素制成复合物后，磷脂在抑制了P糖蛋白的活性的同时，还可以通过与桑色素结构上的羟基相互作用从而使得桑色素的清除速率显著减弱，出人意料地显著提高桑色素的生物利用度，进一步丰富了本发明。

本发明的目的之一，提供一种由桑色素与特定的表面活性剂制成的药物组合物，不仅工艺简单，且结合的技术启示也是现有技术未曾记载的。

本发明的目的之一，提供一种由具有抑制P糖蛋白活性的表面活性剂和桑色素制成的药物组合物。

本发明的目的之一，提供一种具有抑制P糖蛋白活性的表面活性剂在制备提高桑色素口服生物利用度的药物中的应用。

根据本发明，表面活性剂可与P糖蛋白作用进而使P糖蛋白排出泵失去活性。更为有利地，作为P糖蛋白抑制剂的表面活性剂是双亲性的，更优选是非离子型表面活性剂，几乎没有副作用，且潜在的药理活性很低。

本发明所述的药物组合物，主要是由桑色素与具有抑制P糖蛋白活性的表面活性剂制备而成，且可以根据实际需要制成药学上可接受的剂型，其中，表面活性剂为具有抑制P糖蛋白活性的表面活性剂的任一种，例如磷脂、吐温类、卖泽类、苄泽类等表面活性剂。

根据本发明，本发明所述的表面活性剂或是作为桑色素的分散介质形成混悬液，如吐温类、卖泽类、苄泽类等；或者是通过弱的化学力与桑色素相互作用形成复合物，如磷脂类。

根据本发明，当表面活性剂为除磷脂外任一种时，如吐温、卖泽、苄泽等，作为分散介质的该表面活性剂与药物的重量比例为约0.5:1-约50:1。