[发明专利]奥沙拉秦钠的制备方法和甲磺化反应的后处理方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种奥沙拉秦钠的制备方法和甲磺化反应的后处理方法。

技术背景

奥沙拉秦钠是以水杨酸为原料，经硝化、酯化、甲磺化、还原、重氮化偶合、以及水解反应制备得到。据公开文献：《奥沙拉嗪合成工艺的改进》(陈小全，翟虎等，中国药房，2008，19(16)：1222-1223)、《奥沙拉秦的合成改进》(杜海堂，当代化工，2006，35(3)：161-162)、《奥沙拉秦的合成实验研究》(张玮，董月芬等，河北化工，2007，30(12)：47-48)等文献中提供的内容，在制备奥沙拉秦钠涉及甲磺化反应这步反应时，均采用加盐酸处理后，再用三氯甲烷等有机溶剂提取，该方法毒性大、操作繁琐、成本很高。

针对在甲磺化这步反应中，据公开文献《磺胺合成工艺的改进》中有采用全碎冰处理的方式(李志裕等，中国现代应用药学杂志，1999.10，16(5)：25)。但该方法并不适用于制备奥沙拉秦钠的甲磺化反应中，其主要原因是在于最终获得的产品杂质较多。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服了现有技术的制备奥沙拉秦钠中的甲磺化反应步骤需要使用三氯甲烷、甲苯等有机溶剂存在毒性大、操作繁琐、成本很高的缺陷，或者使用全碎冰处理的方式也存在最终获得的产品杂质较多的缺陷，提供了一种奥沙拉秦钠的制备方法和甲磺化反应的后处理方法，该方法简单无毒，制得产品杂质较少，产率大于85％，效果显著。

本发明提供的奥沙拉秦钠的制备方法，以水杨酸为原料，经硝化反应、酯化反应、甲磺化反应、还原反应、重氮化偶合反应和水解反应制备得到，其中，所述的甲磺化反应步骤中甲磺化反应结束后在反应液中加入冰水混合物处理收集2-甲磺酰氧-5-硝基苯甲酸甲酯即可，其中，所述的冰水混合物中冰与水的质量比为0.1∶1～10∶1。

本发明中，所述的冰水混合物中冰与水的质量比较佳的为0.3∶1～5∶1，更佳的为1∶1～3∶1。

本发明中，所述的冰水混合物与反应液的质量比较佳的为0.1∶1～5∶1，更佳的为0.5∶1～2∶1，进一步更佳的为1∶1～1.5∶1。

本发明中，所述的处理的次数较佳的为1～5次，更佳的为2～4次，进一步更佳的为2～3次。

本发明中，所述的处理的时间较佳的为0.5～3小时。更佳地，当处理次数大于1次时，第一次处理时间优选1～2小时，后续处理的时间优选0.5～1小时。

本发明中，所述的奥沙拉秦钠的制备方法中的硝化反应、酯化反应、还原反应、重氮化偶合反应和水解反应均可按照本领域常规进行，可参见《奥沙拉嗪合成工艺的改进》(陈小全，翟虎等，中国药房，2008，19(16)：1222-1223)、《奥沙拉秦的合成改进》(杜海堂，当代化工，2006，35(3)：161-162)、《奥沙拉秦的合成实验研究》(张玮，董月芬等，河北化工，2007，30(12)：47-48)等现有技术文献。

本发明中，所述的甲磺化反应为本领域常规所说的反应，一般为将反应物5-硝基水杨酸甲酯与吡啶反应，控制温度升至38℃～42℃，较佳的为40℃，反应物溶解完全，然后滴加甲磺酰氯，之后控制反应温度在58℃～62℃，较佳的为60℃，保温1～2小时，较佳的为1小时，即可。

其中，所述的5-硝基水杨酸甲酯、吡啶和甲磺酰氯的用量一般按反应配比进行，较佳的为质量比200∶130∶150。

本发明中，所述的收集的2-甲磺酰氧-5-硝基苯甲酸甲酯一般按照本领域常规处理方式处理，离心、晾干即可。

本发明还提供一种甲磺化反应的后处理方法，所述的甲磺化反应结束后在反应液中加入冰水混合物处理收集产物即可，其中，所述的冰水混合物中冰与水的质量比为0.1∶1～10∶1。

其中，所述的冰水混合物中冰与水的质量比、冰水混合物与反应液的质量比、处理的次数和时间、甲磺化反应及具体反应条件参数的各优选条件均如前所述。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

在符合本领域常识的基础上，本发明中上述的各技术特征的优选条件可以任意组合得到本发明较佳实例。

本发明的积极进步效果在于：本发明的奥沙拉秦钠的制备方法中的甲磺化反应和所述的甲磺化反应的后处理方法，均步骤简单无毒，产品杂质少，产率得到很大提高，收率大于85％，保证了产品质量，效果显著。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

实施例1