[发明专利]枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化合物制备技术领域，具体涉及一种枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法。

背景技术

枸橼酸铋雷尼替丁也被称为雷尼替丁枸橼酸铋，其英文名称为：Renitidine BismuchCitrate(英文缩写为：RBC)；化学名称为：

N-[2-[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基甲基硫代]乙基]-N-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺2-羟基-1，2，3-丙三羟酸铋盐(络合物)；其结构式为：

RBC在医疗临床使用已有将近二十余年的历史，它是由英国GLAXO(格兰素)公司率先开发成功的用于对诸如胃溃疡、十二指肠溃疡、食管溃疡等的治疗药物，能够有效地抑制胃蛋白同工酶，兼有雷尼替丁抑制酸分泌和铋盐保护胃粘膜抗幽门螺旋杆菌的双重作用，疗效显著优于盐酸雷尼替丁和各种铋盐，据相关资料统计，及至目前，全球已达75个国家使用。

关于RBC的制备方法，在已公开的专利文献中早有报道，典型的如中国发明专利授权公告号CN1256332C推荐的“一种雷尼替丁枸橼酸铋或者雷尼替丁酒石酸铋复合物的制备方法”和发明专利CN100402514C提供的“一种制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法”。

上述两项专利中的前者(即CN1256332C)弥补了先有技术如CN1039419A、CN1156143A和CN1236779A所存在的欠缺(未公开精制的技术信息)，从而提出了利用相转移催化法在0-50℃进行反应并分离反应产物，具体是：向反应液中加入脱水剂共沸析出，或者将反应液喷雾干燥，或者将反应液冷冻干燥。

上述两项专利中的后者(即CN100402514C)同样鉴于前述CN1039419A所介绍的两种方法所存在的弊端(参见CN100402514C的说明书第1页最后一段至第2页第一段的归纳)，从而提出了先将枸橼酸铋悬浮于水中，再向水中加入氨水和雷尼替丁在pH6-12和4-64℃条件下进行反应，反应液至中性，过滤并喷雾干燥，得产物RBC。

上述CN1256332C由于需要使用催化剂，不仅制备成本高而且反应时间冗长(不包括制备雷尼替丁碱的时间)，不利于节约能源，从而难以适应工业化放大生产。而前述CN100402514C以氨水作为催化剂，同样存在制备成本高的欠缺，并且氨水具有强烈的刺激性气味，对制备现场的作业环境产生影响，尤其是氨水的后期处理较为麻烦，若处理不当会损及环境。

发明内容

本发明的任务在于提供一种无需使用催化剂而藉以有效地缩短反应时间以满足工业化放大生产要求的枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法。

本发明的任务是这样来完成的，一种枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法，包括以下步骤：

A)备料，先将水引入带有搅拌装置的反应容器中，再在开启搅拌装置的状态下依次将N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺和氨乙基硫醚引入反应容器中，控制水、N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺和氨乙基硫醚的重量比，得到缩合反应用物料；

B)缩合反应，开启反应容器的加热装置，并且在维持搅拌装置搅拌状态下使物料升温至40-60℃，待3-6h后，得到雷尼替丁碱反应液；

C)冷却结晶，将雷尼替丁碱反应液转入冷却结晶容器中，并且在开启冷却结晶容器的搅拌器的状态下将冷却介质引入冷却结晶容器中，使雷尼替丁碱反应液冷却至0-5℃，得到含有母液的雷尼替丁碱结晶物；

D)离心分离，将含有母液的雷尼替丁碱结晶物引入离心装置离心脱除母液，得到结晶物，母液回用，而后用低温水对结晶物淋洗，并且在淋洗后脱水，得到雷尼替丁碱；

E)成盐反应，按重量比先将纯化水和枸橼酸铋依次投入成盐容器内，开启成盐容器的搅拌器并且使成盐容器的温度保持于60-90℃，得到枸橼酸铋盐液，再按重量比加入雷尼替丁碱，搅拌反应45-60min后降温，得到枸橼酸铋雷尼替丁溶液；

F)脱色，将活性炭加入到枸橼酸铋雷尼替丁溶液中，并且在搅拌状态下保温脱色，控制活性炭与枸橼酸铋雷尼替丁溶液的重量比，得到脱色的枸橼酸铋雷尼替丁溶液；

G)压滤，将成盐容器内的脱色的枸橼酸铋雷尼替丁溶液在控制压力下并且依次经脱炭过滤器和精密过滤器压入到结晶容器，滤除活性炭，滤除的活性炭废渣收集，得到待结晶物；

H)结晶，将乙醇加入到待结晶物内搅拌，控制搅拌时间，并且控制乙醇与待结晶物的重量比，得到含有乙醇母液的物料；