[发明专利]具有组织保护活性的新多肽的制备方法及在治疗中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药生物技术领域，本发明多肽作为组织保护性多肽，能够保护机体几乎所有的器官和组织，尤其对于多种组织炎症，具有良好的保护，治疗和治愈作用。本发明涉及多肽固相化学合成、多肽大规模纯化及冻干、理化性质测定、治疗应用等技术。

背景技术

外源性和内源性损伤因子可引起细胞各种各样的损伤性病变，与此同时机体的局部和全身则发生一系列复杂的反应，以局限并消灭损伤因子，清除和吸收坏死组织、细胞，并修复损伤，这就是机体的防御性反应称为炎症。炎症是十分常见而又重要的基本病理过程，体表的外伤感染和各器官的大部分常见病和多发病(如疖、痈、肺炎、肝炎、肾炎等)都属于炎症性疾病。

以血管系统改变为中心的一系列局部反应，有利于清除消灭致病因子，液体的渗出可稀释毒素，吞噬搬运坏死组织以利于再生和修复，使致病因子局限在炎症部位而不致蔓延全身。因此，炎症是机体的防御性反应，通常对机体是有利的，如果没有炎症反应，人们将不能长期生存于这个充满致炎因子的自然环境中。但是炎症对机体也有潜在的很大危害性，严重的过敏反应可危及病人的生命；心包腔内纤维素性渗出物机化可形成缩窄性心包炎，进而影响心功能；发生于脑实质或脑膜的炎症可引起颅内压升高，甚至形成脑疝致使生命中枢受压而造成病人死亡；此外声带急性炎症水肿可导致窒息，等等。因此在一定情况下应采取措施控制炎症反应。基于以上原因，本发明公布了一种具有组织保护活性的新的多肽。

目前已经有多种用于治疗各种人和动物不同疾病的蛋白质和肽。这些蛋白或者多肽有很多是在体内产生的、并且可以从动物或者人体中提取出来用于制备药物组合物。也有很多是在这些物质的基础上，通过化学合成，化学改性等等技术手段人工得到，并广泛用于多种疾病治疗。上述物质有：胰岛素、促红细胞生成素、BMP、干扰素，生长抑素，奥曲肽，亮丙瑞林等等。本发明的目的，公布一种具有组织保护活性的新多肽的制备方法，用于炎症的治疗。临床实验表明本发明多肽对于多种组织炎症，具有良好的保护，治疗和治愈作用。

发明内容

本发明涉及了一种新的具有组织保护活性的多肽。该多肽含有8-15个氨基酸残基、分子量为900-1600道尔顿并且具有多种组织保护活性。本发明公布了其序列、化学合成方法及其在治疗中的应用。同时公布了采用本发明多肽与一种或多种药物载体组合制备各种药物机型的方法以及本发明多肽对于各种组织炎症具有良好的保护，治疗和治愈作用。虽然具体的作用机理还不明确，本发明多肽以多种方式给予很低剂量(通常为毫克或纳克/公斤体重)时即对几乎所有的器官和组织显示出保护作用。多项动物实验表明，本发明的多肽可以削弱由化学诱导引起的肝、肺、结肠和胃等组织的损伤，抑制炎性反应，减少消化道溃疡，减少肝脏和胆道的损伤，还具有抗焦虑和抗抑郁作用。可以促进血管生成、促进创伤愈合等，可以逆转由神经毒素MPTP诱导的帕金森症模型中的异常。另外，对于胃粘膜具有显著的保护作用，还可以缓解炎症反应。

本发明公布的多肽序列具有以下结构通式：

【Xaa Zaa Pro Pro Pro Xaa Yaa Pro Ala Asp Zaa Ala Xaa Xaa Xaa】

或者：

[Zaa Pro Pro Pro XaaYaa Pro Ala]

其中Xaa是中性脂肪族氨基酸残基，特别是Ala、bAla、Leu、Ile、Gly、Val、Nle或Nva，

Yaa是碱性氨基酸残基，特别是Lys、Arg、Orn或His，

Zaa是酸性氨基酸残基，特别是Glu、Asp、Aad或Apm。

本发明多肽的氨基酸序列的具体组合记录于序列表中。

本发明的多肽合成后，可以做成游离态形式，也可以做成阳离子盐，如：TFA盐(三氟乙酸盐)，HCl盐(盐酸盐)，醋酸盐形式。

本发明的多肽，可以选择和一种或多种药物载体组合，制成多种药物剂型，用于治疗。这些药物剂型涵盖：注射溶液、片剂、霜剂、胶囊、软膏、洗剂、舌含片等剂型局部或全身给药。剂量优选在10^-5～10^-2mg/kg体重的范围内，以0.1％-0.5％的较高浓度全身或局部给药。对于具体治疗的最佳剂量的确定是本领域技术人员熟知的。

具体实施方法

下面结合具体的实施方法对本发多肽的合成、纯化及理化性能及在牛乳腺炎症中的治疗做进一步的阐述。

实施例1：多肽的化学合成及纯化：