[发明专利]一种盐酸帕罗西汀化合物及其制法

说明书

技术领域

本发明涉及一种高纯度的盐酸帕罗西汀化合物以及制法，属于医药技术领域。

背景技术

盐酸帕罗西汀(Paroxetine Hydrochloride)，化学名称为(3s)反式-3-[(1，3-苯并二恶茂-5-基氧(基))甲基]-4-(4-氟苯基)哌啶盐酸盐，分子式C₁₉H₂₀FNO₃·HCl·1/2H₂O，结构式：

盐酸帕罗西汀(paroxetinehydroehloride)为强力、高效选择中枢神经5-HT再摄取抑制剂，通过抑制5-HT主动转运，增高突触间隙5-HT浓度，加强5-HT能神经传导而发挥抗抑郁作用，对去甲肾上腺素和多巴胺再摄取的影响极小。它和毒荤碱受体、α-肾上腺素受体、β-肾上腺素受体、多巴胺D₂受体、组胺H₁受体、5-HT₂受体几乎没有亲和性，因此中枢和植物神经系统的不良反应较少，可用于各种类型的抑郁症，起效快、耐受性好。

盐酸帕罗西汀的合成以(±)-trans-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶为原料，经手性拆分得到(-)-异构体，与对甲苯磺酰氯和芝麻酚反应合成N-甲基帕罗西汀，然后使氯甲酸苯酯(ClCOOPh)与N-甲基帕罗西汀反应，在N上引入苯氧甲酞基，然后将其水解脱除合成盐酸帕罗西汀。

WO00/32591、WO00/32592和WO00/32595分别描述了在超声波作用下或加入特定添加剂情况下，以丙酮及异丙醇作为溶剂，由半水盐酸帕罗西汀制备无水盐酸帕罗西汀A晶型的方法。但超声波的运用增加了操作难度和运行成本，结晶过程中添加剂的加入也将影响最终产品的质量。

现有方法虽然能够有效制备盐酸帕罗西汀，但目标产物的纯度不高，颜色差，含量低，影响了其制剂的质量效果。所提供的产物处理或纯化方法是有机化学合成中的常规方法，纯度提高有限。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺陷，特别是克服现有技术制备的盐酸帕罗西汀纯度低的缺陷，本发明提供了一种高纯度盐酸帕罗西汀化合物的制法。

本发明提供的精制方法所针对的盐酸帕罗西汀是目前已知的合成方法所制得的盐酸帕罗西汀粗品或者市售的盐酸帕罗西汀原料药，以下统称为本发明采用的原料盐酸帕罗西汀。

本发明人经过锐意研究发现，通过包括如下处理步骤的精制方法，能够大幅度提高原料盐酸帕罗西汀的纯度：

步骤1，将原料盐酸帕罗西汀溶解于适量的甲醇中，抽滤，舍弃固体杂质，获得含盐酸帕罗西汀的甲醇溶液；

步骤2，将上述盐酸帕罗西汀的甲醇溶液进行柱层析上样，收集盐酸帕罗西汀洗脱部位，减压浓缩，获得盐酸帕罗西汀甲醇溶液；

步骤3，在不高于80℃的温度下，向盐酸帕罗西汀甲醇溶液中加入0.001～0.1M的稀盐酸水溶液，调节pH值介于4～6之间，并梯度降低温度，进行重结晶，获得提纯的盐酸帕罗西汀。

以下具体描述本发明。

一般情况下，原料盐酸帕罗西汀中还含有制备过程中引入的溶剂、各种原料和中间产物，由于引湿性而带入的水分，细菌内毒素，以及各种无机物和重金属等。这些物质以杂质形式存在，影响盐酸帕罗西汀的纯度。

根据本发明，在步骤1中，将原料盐酸帕罗西汀溶解于5-20倍(g/ml)的甲醇中，抽滤，收集滤液。此时部分固体杂质被舍弃。

根据本发明，在步骤2中，将上述溶液进行柱层析上样，用甲醇与水的混合溶剂进行洗脱，收集洗脱液中盐酸帕罗西汀部位，减压浓缩，使盐酸帕罗西汀溶于尽可能少的甲醇中，收集浓缩液。本发明所用的色谱柱是制备型色谱柱。

本申请人在进行柱层析分离纯化的过程中，筛选了硅胶、氧化铝或大孔树脂等各种填料色谱柱，例如硅胶，如粒径为45-250μm、孔径为的硅胶；氧化铝或中性氧化铝，如粒径为18-200μm的氧化铝或中性氧化铝；大孔树脂，如型号为Amberlite XAD-6、Amberlite XAD-7、Amberlite XAD-8、Diaion HP2MG、GDX-501、HPD400、HPD450、HPD750、Amberlite XAD-9、Amberlite XAD-10、GDX-401、GDX-601等大孔树脂，

本发明人发现，应用大孔树脂对产品的纯度并没有明显改善，氧化铝也不理想，而硅胶柱可以充分吸附上柱物中的成分杂质及其它色素，而且操作较简易。