[发明专利]基于A-M模型的中药新药发现策略和药物及其组合

说明书

技术领域：

本发明涉及一种中药新药研发策略和基于该方法发现的药物组份及组合物，这些药物涉及调节胃肠道机能和抗真菌活性，具体讲就是基于药物吸收一代谢模型从中药方剂金铃子散、艾叶散和草药博落回中筛选出有效部位的方法与用途。极大的降低了中药药效物质基础研究的难度，提高了中药新药发现的效率。

背景技术：

药物研究是一个复杂的过程，可以有多种不同方法、技术和策略，但都有一个共同的目标，即开发新的治疗疾病的药物。数千年的临床实践已经证实了中药(包括复方)在临床上的确切疗效，但是由于其化学成份组成复杂性，中药药效物质基础的研究一直以米难获突破。目前主流的中药物质基础研究方法仍以中药化学、天然药物化学方法为主，根据成分极性分段对有效成分进行提取、分离，采用现代药理模型进行体内外活性筛选，对活性物质进行体内实验，这种方法已经不能高效、便利的发现新药和新先导化合物。对于中药新药开发的难点在于适合中药自身特点的研发思路和策略，寻找新的研究方法和策略比具体的新技术和方案意义重大影响更加深远。

新药设计是指先导化合物的发现和优化的过程。新药的设计是整个新药创制流程中的关键步骤。是否能够找到合适的候选药物，则决定着该药后期开发的风险和最终能否上市注册为新药。经典的天然产物设计，尤其是一些中药有效成分或已上市的天然药物是通过系统的提取和分离，将组分或单体富集，建立合适的体外活性评价模型系统进行评价，通过药物化学技术对其进一步结构改造，以求获得更高活性、更低毒性的药物候选物。这一方法曾经推动我国中药现代化的进程。近百年来国内外科学家从中药中先后分离报道了几千个单体化合物，并对其中许多成分进行过生物活性研究，其中一些活性成分已被广泛用于临床。

在传统的药物没计流程中，对于候选化合物，最关心的往往是对于特定靶点的活性以及对于相关靶点的选择性。至于这个化合物能否在肠道中溶解，能否通过肠道的黏膜细胞进入循环系统，在肝脏的代谢和转化情况，能否通过血液循环到达有效部位等问题，人们极少关注。此外，化合物是否能够在体内对靶点保持足够长的药效而不被肝脏和肾脏降解或排出也是值得关注的问题。

组分中药是以中医药理论为基础，遵循方剂的配伍理论与原则，有效组分、有效部位或者提取物配伍而成的现代中药；是运用植物化学、现代分析技术等，将各种中药材的有效组分、协同有效组分、有效部位或者定向提取物等都进行分析、研究，基本搞清楚物质基础，然后按照中医辨证施治的原则，进行有效成分的组合和配方，成为现代新药。

除少数局部用药物外，药物要发生药效作用，大多数口服药物要通过胃肠道吸收进入血液循环达到靶组织部位发挥调节作用。因此，中药药效作用物质基础首先是能通被肠道吸收进入血液循环系统的成分，而且这些成分还必须有较好的药代特性。前期研究表明，中药成分复杂，单一一味中药成分多达千种，复方配伍之后成分就更多更加复杂；但是这些成分中能被吸收入血的占少数，吸收入血的成分中有一些也不具备合适的药代特性而发挥药效作用。所以，基于A-M模型的中药药效物质基础研究大大降低了研究的难度

艾叶为菊科植物艾的干燥叶，能散寒止痛，温经止血。用于少腹冷痛，经寒不调，温经上血；广泛用于妇科温经上痛和止血。艾叶散(《圣惠》卷七十九)主治：产后脓血痢久不愈，不思饮食，渐加羸瘦。艾叶散组成：艾叶1两(微炒)，黄柏3分(涂蜜微炙，锉)，赤芍药3分，黄连3分(去须，微炒)，地榆3分(挫)，甘草半两(炙微赤，锉)，干姜半两(炮裂，锉)，阿胶3分(捣碎，炒令黄燥)。

金铃散(《素问病机气宜保命集》卷中：金铃子散，金铃子，玄胡各1两)疏肝泄热，行气止痛。治肝气不舒，气郁化火，致患心腹胁肋诸痛，临床上主要用于治疗肝郁化火诸痛证的代表方剂。

博落回(Macleaya cordata)是罂粟科博落回属的一种多年生草本植物，全草带根入药，有大毒，可治跌打损伤、恶疮和蜂螫伤等。由于含有多种生物碱，博落回提取物还可用为农药和抗菌消炎药。

上述三者(艾叶散、金铃子散和博落回)的应用一直以来都是停留在传统的药物形态(直接药材入药)，药效物质基础不清楚，临床疗效尚无大规模的询证医学的证据来支持。现代科技的发展要求我们来挖掘和丰富传统中药的内涵，三氧化二砷(俗称砒霜)治疗急性早幼粒细胞性白血病(APL)分子机制和临床循证医学研究便是一个很好的例证。

因此，建立适合于中药新药的基于A-M模型的新药发现策略对于指导新药发现十分必要，同时在基本搞清药效物质基础上进行中药新药开发还有利于传统中药被国际社会接受、进入国际市场。