[发明专利]喹诺酮中间体的合成工艺

说明书

技术领域：

本发明涉及一种药物中间体的合成工艺，更具体地说，是涉及喹诺酮中间体的合成工艺。 

背景技术：

2，6-二氯-5-氟-3-甲酸吡啶是合成第3代喹诺酮类药物的重要中间体，也可用于依诺沙星、氟啶酸、环丙氟啶酸、吡氟啶酸和托氟沙星等药物的合成，它的结构式如下所示。 

2，6-二氯-5-氟-3-甲酸吡啶 

2，6-二氯-5-氟-3-甲酸吡啶主要的合成方法有： 

1.以1，3-二甲基脲嘧啶为起始原料与丙二酰胺反应得到5-取代-2，6二羟基-3-甲酰胺吡啶，然后经氯化、水解得到目标产物。这种方法的原料不易购得，且价格昂贵，很难实现工业化。 

2.以5-氨基-2，6-二氯-3-甲基吡啶为原料，经氟化、氯化和水解得到目标产物。这种方法的原料同样十分昂贵。 

3.以氟乙酸乙酯、甲酸乙酯和氰基乙酰胺为原料，在甲醇钠的催化下经环化得到2，6-二羟基-5-氟-3-氰基吡啶、然后经PCl5/POCl3氯化和水解得到目标产物。这种方法的原料易得，但产率很低。 

发明内容：

本发明就是针对上述问题，提供了一种产率高、利于工业化生产的喹诺酮 中间体的合成工艺。 

为了实现本发明的上述目的，本发明采用如下技术方案，工艺步骤为： 

1.氟乙酸乙酯的合成 

反应方程式为： 

2.2，6-二羟基-5-氟-3-氰基吡啶的合成 

反应方程式为： 

3.2，6-二氯-5-氟-3-氰基吡啶的合成 

反应方程式为： 

4.2，6-二氯-5-氟-3-甲酸吡啶的合成 

反应方程式为： 

本发明的有益效果： 

1.本发明原料易得，便于工业化生产； 

2.本发明产率为43.7％。 

具体实施方式：

本发明的工艺步骤为： 

1.氟乙酸乙酯的合成 

反应方程式为： 

2.2，6-二羟基-5-氟-3-氰基吡啶的合成 

反应方程式为： 

3.2，6-二氯-5-氟-3-氰基吡啶的合成 

反应方程式为： 

4.2，6-二氯-5-氟-3-甲酸吡啶的合成 

反应方程式为： 

第三步反应是整个合成工艺的关键步骤，因为2，6-二羟基-5-氟-3-氰基吡啶分子结构中存在两个羟基，其中至少有一个是以酮基形式出现，因此氯化很困难，本发明选择了不同的氯化试剂、催化剂、氯化时间作为影响氯化反应收率的因素，可见表1、表2。 

表1不同氯化剂对收率的影响 

  氯化剂   PCl₅/POCl₃  PCl₃  SOCl₂  收率/％   71.9   54.3   35.4

表2不同催化剂对收率的影响