[发明专利]周效磺胺及其中间体的制备方法

权利要求书

1.一种周效磺胺的制备方法，其包括依次进行的下述步骤：

(1)、使甲氧基乙酸甲酯与过量的草酸二乙酯在乙醇钠的存在下反应生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯，并使3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯进一步脱羰得到2-甲氧基-丙二酸甲乙酯；

(2)、使步骤(1)所得2-甲氧基-丙二酸甲乙酯与甲酰胺在甲醇钠存在下反应生成环合物；

(3)、使步骤(2)所得环合物与三氯氧磷反应生成4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶；

(4)、使步骤(3)所得4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶与对氨基磺酰胺钠发生缩合反应生成4-(对氨基苯磺酰胺基)-5-甲氧基-6-氯嘧啶；

(5)、使步骤(4)所得4-(对氨基苯磺酰胺基)5-甲氧基-6-氯嘧啶发生甲氧化反应生成4-(对氨基苯磺酰胺基)-5，6-二甲氧基嘧啶，

其特征在于：步骤(1)中，所述的乙醇钠为固体形式，并且生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯的反应在温度低于65℃的温度下进行；脱羰结束后，经分馏塔减压分馏回收低沸物，所述低沸物为存在于体系中所有沸点低于2-甲氧基-丙二酸甲乙酯的物质，分去低沸物后，不经过分馏塔，直接冷却剩余反应液即得纯度大于等于95％的2-甲氧基-丙二酸甲乙酯。

2.根据权利要求1所述的周效磺胺的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯的反应的实施过程为：向干燥的反应釜中加入甲氧基乙酸甲酯和过量草酸二乙酯，在搅拌条件下，将固体乙醇钠投入反应釜内，并控制反应液温度不超过65℃，再在温度45～65℃下保温反应0.5小时以上。

3.根据权利要求1或2所述的周效磺胺的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述甲氧基乙酸甲酯与草酸二乙酯的投料摩尔比为1∶1.02～1.18。

4.根据权利要求1或2所述的周效磺胺的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯的反应结束后，将反应液先用无水的有机溶剂稀释，后用无机酸的水溶液调节pH为1～2，静置，分层，其中有机溶剂层回收有机溶剂后，在温度175～200℃下，常压保温2～5小时进行脱羰。

5.根据权利要求4所述的周效磺胺的制备方法，其特征在于：通过将稀释的反应液冷却至30℃以下，加入到已冷却至30℃以下的由水、无机酸和三氯乙烯组成的混合液中来进行所述pH的调节。

6.根据权利要求4所述的周效磺胺的制备方法，其特征在于：上述稀释用的有机溶剂为三氯乙烯，通过常压蒸馏回收三氯乙烯。

7.一种周效磺胺中间体的制备方法，所述周效磺胺中间体为2-甲氧基-丙二酸甲乙酯，所述制备方法是使甲氧基乙酸甲酯和过量的草酸二乙酯在乙醇钠的存在下反应生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯，并使3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯进一步脱羰得到2-甲氧基-丙二酸甲乙酯，其特征在于：所述的乙醇钠为固体形式，并且生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯的反应在温度低于65℃的温度下进行；脱羰结束后，经分馏塔减压分馏回收低沸物，所述低沸物为存在于体系中所有沸点低于2-甲氧基-丙二酸甲乙酯的物质，分去低沸物后，不经过分馏塔，直接冷却剩余反应液即得纯度大于等于95％的2-甲氧基-丙二酸甲乙酯。

8.根据权利要求7所述的周效磺胺中间体的制备方法，其特征在于：生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯的反应的实施过程为：向干燥的反应釜中加入甲氧基乙酸甲酯和过量草酸二乙酯，在搅拌条件下，将固体乙醇钠投入反应釜内，并控制反应液温度不超过65℃，再在温度45～65℃下保温反应0.5小时以上。

9.根据权利要求7或8所述的周效磺胺中间体的制备方法，其特征在于：生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯的反应结束后，将反应液先用无水的有机溶剂稀释，后用无机酸的水溶液调节pH为1～2，静置，分层，其中有机溶剂层回收有机溶剂后，在温度170～200℃下，常压保温2～5小时进行脱羰。

10.根据权利要求9所述的周效磺胺中间体的制备方法，其特征在于：所述稀释用的有机溶剂为三氯乙烯，通过常压蒸馏回收三氯乙烯。