[发明专利]具有增加的Fc受体结合亲和性和效应子功能的CD20抗体

说明书

本发明是国际申请号为PCT/IB2004/003896，国际申请日为2004年11月5日，进入中国国家阶段日期为2006年7月5日，中国申请号为200480039946.3，发明名称为“具有增加的Fc受体结合亲和性和效应子功能的CD20抗体”的分案申请。

发明背景

发明领域

本发明涉及抗原结合分子(ABMs)。在特别的实施方案中，本发明涉及重组单克隆抗体，包括特异于人CD20的嵌合的，primatized或人源化的抗体。此外，本发明涉及编码这些ABMs的核酸分子，和包括这些核酸分子的载体和宿主细胞。本发明还涉及产生本发明的ABMs的方法，和将这些ABMs用在治疗疾病中的方法。此外，本发明涉及具有修饰的糖基化作用和具有改善的治疗特性的ABMs，包括具有增加的Fc受体结合和增加的效应子功能的抗体。

背景领域

免疫系统和抗-CD20抗体

包括人的脊椎动物的免疫系统，由许多器官和细胞类型组成，它们逐渐发展到准确和特异性识别，结合和破坏入侵的异种微生物(“抗原”)。淋巴细胞对于免疫系统的正确功能是关键的。这些细胞在胸腺，脾和骨髓(成人)中产生并且代表了在成人循环系统中存在的全部白血细胞的约30％。存在淋巴细胞的两个主要的亚群：T细胞和B细胞。T细胞对细胞介导的免疫负责，而B细胞对抗体产生(体液免疫)负责。然而，在典型的免疫应答中，T细胞和B细胞相互依赖地发挥作用：当T细胞受体与抗原片段结合时，T细胞被激活，所述抗原片段与在抗原呈递细胞表面上的主要组织相容性复合物(“MHS”)糖蛋白结合；这种激活导致生物介质(“白介素)的释放，其刺激B细胞分化和产生针对抗原的抗体(“免疫球蛋白”)。

在宿主中的每种B细胞表达一种特定类型和特异性的抗体，并且不同的B细胞表达特异于不同抗原的抗体。B细胞增殖和抗体产生作为对异源抗原的反应而强化(spike)，并且一旦异源抗原已经被中和，两者典型地停止(或相当大地减少)。然而，有时候，特定B细胞增殖将持续不减弱；这种增殖可以导致被称为“B细胞淋巴瘤”的癌症。

T细胞和B细胞都包括细胞表面蛋白，其可以被用作用于分化和鉴定的“标志物”。一种这样的人B细胞标志物是人B淋巴细胞-局限性分化抗原Bp35，其被称为“CD20”。CD20在早期前B细胞发展中表达并且保持到血浆细胞分化。特异性地，CD20分子可以调节在激活过程中的步骤，所述激活过程是细胞周期起始和分化所必需的，并且通常在肿瘤性转化(“肿瘤”)B细胞上以非常高的水平表达。因为CD20在“恶性”B细胞，即那些未减弱的增殖会导致B细胞淋巴瘤的B细胞上以高水平存在，CD20表面抗原具有充当“靶向”B细胞淋巴瘤的候选物的潜能。

本质上，这些靶向可以如下进行概括：例如，通过注射将特异于B细胞的CD20表面抗原的抗体引入患者。这些抗-CD20抗体特异性地结合正常和恶性B细胞两者(表面上)的CD20细胞表面抗原；与CD20表面抗原结合的抗-CD20抗体可以导致肿瘤性转化B细胞的破坏和减少。此外，具有破坏肿瘤的潜能的化学试剂或放射性标记可以与抗-CD20抗体缀合从而使该试剂特异性地“递送”给，例如肿瘤性转化B细胞。无论方法如何，主要的目的是破坏肿瘤：具体的方法可以通过所用的具体的抗-CD20抗体来确定，并因此靶向CD20抗原的可获得的方法可以相当大地改变。