[发明专利]一种制备N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体的说是涉及一种制备N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的方法。

背景技术

N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺属于氨基酸的衍生物，在维持肠道机能、促进免疫功能、维持体内碱平衡及提高机体对应激的适应等方面都发挥着极其重要的作用，是人体含量最丰富的氨基酸谷氨酰胺(GLN)的理想替代品。目前N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰已成为国内外比较热门的氨基酸二肽产品，因此其原料药的需求相当巨大，接近1000吨/年。N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺结构式为：

专利US5380934，EP0595345，CN200510023745.0，CN200510094884.2，CN200710151108.0与文献Process research and development of L-Alanyl-L-glutamine，a component of parenteral nutrition(Takahiro sano，Toru sugaya，Kunimi inoue et al.Organic Process Research & Development 2000，4，147-152)等公开了N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰的制备方法，具体为将D-2-取代丙酰-L-谷氨酰胺干燥后，溶于一定浓度的氨水中，密闭加热至设定温度与压力进行氨解反应；反应后，用甲醇或乙醇等溶剂结晶得到N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。

然而现有技术的氨解过程是把D-2-取代丙酰-L-谷氨酰胺直接溶解于氨水中，即进行密闭的反应。由于氨解反应放热非常激烈，容易催生更多的副反应，造成反应转化率偏低；更严重得是，还极易导致反应的温度与压力在瞬间超过设定值，造成危险，尤其是在没有使用任何惰性气体进行排氧处理的条件下，反应的危险性就大大增加，甚至会引发爆炸。

此外，由于反应所需的氨水一般为市售水平。一方面，由于经过分装、运输等过程，使用时其浓度或含量往往偏差较大，使得反应压力或温度不好控制，反应重现性很差，产品批与批之间的偏差也大。另一方面，氨水在分装之后，体积较大，给运输，存储带来了极大的不便而成本也随之增加，而且直接使用氨水，气味较大，不利于环保。

为此亟待一种新的制备方法，以提供更优的工艺条件，提高反应转化率，增强反应的可控性，最大限度的降低生产成本和环保影响，使其更有利于大规模工业生产。

发明内容

有鉴于此，本发明目的是提供一种转化率高的制备N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的方法。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种制备N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的方法，将D-2-取代丙酰-L-谷氨酰胺溶于水中，用惰性气体置换其中的空气，然后通氨气进行氨解反应，之后减压除去氨气并脱色，残留液加入强极性有机溶剂结晶制得。

现阶段制备N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的方法中氨解过程是把D-2-取代丙酰-L-谷氨酰胺直接溶解于氨水中，再使用惰性气体来置换空气，即进行密闭的反应，氨的浓度会必然发生变化。本发明所述制备N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的方法以D-2-取代丙酰-L-谷氨酰胺为原料进行氨解反应制备N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。其中，所述D-2-取代丙酰-L-谷氨酰胺不经干燥直接溶于纯水，D-2-取代丙酰-L-谷氨酰胺较氨气先溶于水，故可用惰性气体置换反应体系中的空气后，采用通氨气的方式来进行反应，便可在相对的低温或室温下严格控制体系的温度与压力，待温度压力稳定后再加热进行恒温、恒压反应，反应重现性好，易于控制，可避免瞬间温度过高或超压现象导致副反应发生，提高D-2-取代丙酰-L-谷氨酰胺的转化率，同时大大提高氨解反应的安全性、避免氨的浪费、减少对环境污染。此外采用氨气替代氨水可以避免大体积的氨水的分装，运输，存储等相关繁琐过程，也可降低相应的分装，运输，存储等过程的成本。

优选的，本发明所述D-2-取代丙酰-L-谷氨酰胺与水的质量比为1∶1～3，更优选为1∶1.2。

本发明制备N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的方法所述氨解反应的压力通常优选为0.5～1.5MPa，更优选为0.8～1.2MPa。

本发明所述氨解反应的温度通常优选为30～80℃，更优选为40～60℃。