[发明专利]芳香化酶抑制剂

说明书

技术领域

本发明属于酶抑制剂领域，尤其是一种芳香化酶抑制剂。

背景技术

1、芳香化酶的结构与功能

芳香化酶(Aromatase，CYP19)属于细胞色素P450超家族，是一种由503个氨基酸组成的酶蛋白，广泛存在于卵巢、胎盘、睾丸、脑、脂肪、骨等正常组织器官中，表达于细胞内质网膜，并与膜紧密结合，在胎盘及卵巢滤泡粒层细胞高表达，在皮下脂肪、肌肉、肝、脑、正常乳腺间质和乳腺癌等非腺体组织中也有低水平表达。百分之八十雌激素受体(ER)阳性的绝经后乳腺癌患者的肿瘤组织内有芳香化酶活性。芳香化酶的活性中心还有一个含铁的卟啉环(血红素辅基)，它对酶的催化活性起着决定性作用，其中血红素辅基中心的铁原子与卟啉环上4个吡咯氮原子以配位键结合。

芳香化酶又称雌激素合成酶，催化雄烯二酮和睾酮合成雌酮和雌二醇，可以使雄激素转变为雌激素，是雄激素转化为雌激素过程的限速酶。在绝经前妇女中，雌激素主要经卵巢的芳香化酶产生，雄激素转变为雌激素的过程受垂体的卵泡刺激素和黄体生成激素的调控，在正常反馈环调控下，可由垂体分泌促性腺激素促进雌激素的分泌，以对抗雌激素的减少，因此，对绝经前的乳腺癌患者单独使用芳香化酶抑制剂(Aromatase inhibitors，AIs)不能有效抑制雄、雌激素的转变。绝经后妇女的卵巢不再产生雌激素，雌激素主要来源于脂肪、肌肉和肝脏等外周组织，此过程不受垂体调控，雄激素经由周围的芳香化酶变成雌激素，由于没有反馈环对抗芳香化酶抑制剂产生的效果，故绝经后的乳腺癌患者服用芳香化酶抑制剂后可大大降低雄、雌激素的转变速率。

2、芳香化酶在乳腺癌中的表达和意义

乳腺癌是一种严重影响妇女健康甚至危及生命的常见病与多发病，其中三分之一以上为雌激素依赖型。芳香化酶(Aromatase)是细胞色素P450酶家族中一个成员，在体内以睾酮、雄烯二酮和16-α-羟雄烯二酮为生理底物，经过芳香化作用转化成雌酮和雌二醇。临床研究发现，绝经后妇女外周循环中的雌激素水平明显下降，但在芳香化酶高表达的乳腺组织，雌激素的水平是外周的10倍，底物雄烯二酮是外周的8倍，因此乳腺癌组织中具有高浓度的雌激素环境，促进乳腺癌的复发和转移。因此，抑制芳香化酶活性，可抑制乳腺癌的复发和转移。

实验研究发现阻断芳香化酶的活性可以抑制MCF-7细胞的增殖，但对正常乳腺上皮组织作用不明显；动物实验也发现高表达芳香化酶的转基因小鼠的乳腺组织呈现出癌前病变的状态。Brodie等(Brodie A，Lu Q，LiuY，et al.Preclinical studies using the intratumoral aromatase model for postmenopausal breast cancer[J].Oncology(Huntingt)，1998，12(35)：361-372)报道了芳香化酶的活性与乳腺癌增殖指标PCNA有相关性，上述结果都显示了乳腺癌中高表达的芳香化酶与乳腺癌组织中高浓度的雌激素水平密切相关，这就为临床上应用芳香化酶抑制剂治疗乳腺癌提供了理论依据。

3、芳香化酶抑制剂的作用机制

芳香化酶抑制剂的作用机制是通过抑制肾上腺、肝、脂肪包括乳腺癌组织中的芳香化酶，阻止其利用雄烯二酮及睾酮产生雌激素，从而降低血中雌激素水平，抑制雌激素依赖性癌细胞生长。大多数乳腺癌组织中芳香化酶具有肿瘤内活性，这种活性与肿瘤内雌激素水平直接有关，芳香化酶抑制剂对其具有显著的抑制作用，而抑制肿瘤细胞内的芳香化酶活性有助于抑制肿瘤细胞的生长，后来发现，绝经前女性应用芳香化酶抑制剂由于削弱了雌激素对下丘脑和垂体的负反馈抑制，导致促性腺激素分泌加强，在一些动物模型中可见卵巢重量增加，因此，芳香化酶抑制剂对卵巢功能正常的绝经前女性基本无效。由于肾上腺和脂肪组织也可产生雌激素，且为绝经后妇女外周血雌激素的主要来源，故可将芳香化酶抑制剂作为绝经后妇女，特别是雌激素依赖性乳腺癌患者的内分泌治疗的又一方向，且早在上个世纪70年代，人们已将芳香化酶抑制剂临床应用于乳腺癌的治疗中。

与此同时，从芳香化酶的生理功能及其结构特点来考虑，芳香化酶抑制剂的作用机制分为两种：一种是与酶的天然底物具有相似的结构，可以竞争芳香化酶的结合位点，此类抑制剂多为雄烯二酮的类似物；另外一种是结构中具有杂原子(如S，O，N等)，这些杂原子可以和血红素中的铁原子结合。此外，还有一些抑制剂通过抑制相应基因的表达，间接地抑制芳香化酶的活性；一些天然产物也具有芳香化酶抑制作用，也可作为芳香化酶的竞争性抑制剂。

4、芳香化酶抑制剂的临床发展