[发明专利]含硒姜黄素聚合物及其制备方法和应用

说明书

(一)技术领域

本发明所属技术领域为药物合成与应用，涉及姜黄素衍生物与环戊烷四甲酸二酐、聚氧乙烯以及甲基硒代半胱胺酸结合形成的水溶性含硒姜黄素高分子聚合物及其制备方法和作为抗肝纤维化、抗脂肪肝、抗肝硬化药物方面的应用。 

(二)技术背景

姜黄素是从姜科姜黄属植物如姜黄、郁金、莪术等根茎中提取的一种具有消炎、抗氧化、抗诱变、抗衰老、抗肿瘤、降血脂等多种药理活性的多酚化合物。姜黄素来源广泛、价格低廉、疗效多样，是东南亚国家广泛使用的一种食品添加剂(麦镇江.姜黄素的药理作用研究进展.中药材，2004，(9)：698)。姜黄素具有抗氧化应激的作用，能抑制四氯化碳、过氧化物、D-半乳糖胺以及金属离子如Fe²⁺、Cu²⁺对大鼠肝细胞的损伤作用，降低血清中谷草、谷丙转氨酶水平，清除肝组织自由基，保护肝细胞(Kiso Y，Suzuki Y，Watanabe N，et al.Anti-hepatotoxic principles of Curcuma longa rhizomes.Planta.Med.1983，49(3)：185C7；万小华，罗小平.铜对大鼠肝细胞凋亡的影响以及姜黄素的保护作用.中国当代儿科杂志2007，9(6)：567)。众多研究表明姜黄素能使肝内环氧化物水解酶、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽S转移酶、超氧化物歧化化酶的活性增加，抗脂质过氧化作用显著，能明显减少血浆与肝脏中过氧化物含量(Nanji A A，Jokelainen K，Tipoe G L，et al.Curcumin prevents alcohol-induced liver disease in rats by inhibiting the expression of NF-kappa B-dependent genes.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2003，284：G321)。姜黄素具有抗炎和抗纤维化的作用，姜黄素能够抑制炎症因子如TNF-α、IL-6的表达和肝星状细胞的活化从而发挥抗肝纤维化作用(中国专利CN101019841；CN101002911)。 

众多动物实验姜黄素无毒或毒副作用很弱。临床实验表明患者口服12g/天对身体无毒副 作用(Cheng A L，Hsu C H，Lin J K，et al.Phase I clinical trial of curcumin，a chemopreventive agent，in patients with high-riskorpre-malignantlesions.Anticancer Res.2001，21(4B)：2895C90)。在另一临床二期试验中，姜黄素在任何摄入量下都没有表现出系统毒性(Nam S H，Nam H Y，Joo，J R，Baek S，Park J S Bull.Korean Chem.Soc.2007，28，397)。但姜黄素分子极性很弱，几乎不溶于水，口服生物利用度很低，例如在每天口服3.6g姜黄素的病人血清中只能检测到纳克数量级的姜黄素(Garcea G，Jones D J，Singh R et al.Detection of curcumin and its metabolites in hepatic tissue and portal blood of patients following oral administration.Br.J. Cancer 2004，90：1011)。姜黄素对光敏感，在中性及碱性条件下不稳定，如在pH7.2的PBS溶液中，姜黄素在10分钟中内降解50％(Wang Y J，Pan M H，Cheng A L et al.Stability of curcumin in buffer solutions and characterization of its degradation products J.Pharm.Biomed.Anal.1997，15：1867)。由于不溶于水，姜黄素难以直接进行注射给药，且在血液循环中消除很快，如姜黄素的甘油缩甲醛溶液注射到小鼠体内半小时后血液中已难检测到姜黄素存在(Ireson C，Orr S，Jones D J L et al.Characterization of metabolites of the chemopreventive agent curcumin in human and rat hepatocytes and in the rat inVivo，and evaluation of their ability to inhibit phorbol ester-induced prostaglandin E2 production.Cancer Res.2001，61：1058)。极低的生物利用度导致了姜黄素在治疗过程中重现性差，疗效不明显，无法在临床中实际应用。