[发明专利]1,4-二取代基-1,4-二氢苯并吡喃[4,3-c]吡唑类化合物

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种含吡唑结构单元的黄酮类衍生物的合成方法，特别涉及1，4-二取代基-1，4-二氢苯并吡喃[4，3-c]吡唑类化合物的制备方法，以其在制备抗肿瘤药物中的应用。 

(二)背景技术

黄酮类化合物是一类重要的天然产物，具有很多重要的生物和药理活性，除抗菌、消炎、抗突变、降压、清热解毒、镇静、利尿等作用外，在抗氧化、抗癌、防癌、抑制脂肪酶等方面也有显著效果。 

很多具有抗肿瘤活性的黄酮类衍生物被从植物中分离出来或被化学工作者合成出来。例如，2009年陈道峰等人报道了从植物苦参中分离得到具有抗癌活性的二氢黄酮类化合物，该类化合物对KB、A549、DU145及HCT-8等4种肿瘤细胞株有较强抑制作用(CN102100689A)。2007年胡永洲等人报道了一种多取代黄烷并噻二唑啉类化合物的制备方法及其对多种肿瘤细胞株的抑制作用(CN1793148A)。 

此外，很多含吡唑结构的化合物具有抗肿瘤活性。例如，2009年朱海亮等人报道了一系列新型的含有吡唑环的硫脲类衍生物对人体口腔上表皮癌细胞株(KB)和人白血病细胞株(K562)有明显的 抑制作用(CN101735150A)。 

(三)发明内容

本发明的目的是提供一类具有抗肿瘤作用的含吡唑环的黄烷酮衍生物：1，4-二取代基-1，4-二氢苯并吡喃[4，3-c]吡唑类化合物，结构通式如式(IV)所示： 

式(IV)中，A环上的H被R¹单取代、多取代或不被取代，取代基R¹为CH₃-；m表示取代基R¹的个数，m为0～4的整数；m为0时，表示A环上的H不被取代； 

B环上的H被R²单取代、多取代或不被取代，取代基R²为Cl、CH₃O-或CH₃-；n表示取代基R²的个数，n为0～4的整数；n为0时，表示B环上的H不被取代； 

D环上的H被R³单取代、多取代或不被取代，取代基R³为Cl或CH₃O-；p表示取代基R³的个数，n为0～5的整数；p为0时，表示D环上的H不被取代； 

式(IV)中的A、B、C、D、E用于描述不同位置的环，不表示任何化学含义。 

本发明的另一个目的是提供1，4-二取代基-1，4-二氢苯并吡喃[4，3-c]吡唑类化合物的制备方法，本发明的合成路线如下式所示： 

更具体的，如式(IV)所示的1，4-二取代基-1，4-二氢苯并吡喃[4，3-c]吡唑类化合物的制备方法包括如下过程：以式(I)所示的黄烷酮化合物为底物，加入到预先制备好的Vilsmeier试剂中，反应得到式(II)所示的黄烷酮-4-氯-3-甲酰基化合物；所得式(II)所示的黄烷酮-4-氯-3-甲酰基化合物与式(V)所示的取代苯肼盐酸盐缩合，制得式(III)所示的黄烷酮-4-氯-3-苯腙化合物；式(III)所示的黄烷酮-4-氯-3-苯腙化合物在氢化钠作用下环合制得式(IV)所示的1，4-二取代基-1，4-二氢苯并吡喃[4，3-c]吡唑类化合物； 

式(I)、式(II)或式(III)中，A环上的H被R¹单取代、多取代或不被取代，取代基R¹为CH₃-； 

B环上的H被R²单取代、多取代或不被取代，取代基R²为Cl、CH₃O-或CH₃-； 

式(V)或式(III)中，D环上的H被R³单取代、多取代或不被取代，取代基R³为Cl或CH₃O-； 

式(I)、式(II)或式(III)中的A、B、D用于描述不同位置的环，不表示任何化学含义。 

更进一步，本发明所述的1，4-二取代基-1，4-二氢苯并吡喃[4，3-c]吡唑类化合物的制备方法包括以下步骤：