[发明专利]铂类药物疗效相关基因SNP检测特异性序列和液相芯片

说明书

原申请的申请号：200910040095.9，申请日：2009-6-9

技术领域

本发明属于分子生物学领域，涉及医学和生物技术，具体的是涉及铂类药物疗效相关基因ERCC1、ERCC2、XRCC1和GSTP1的SNP检测的特异性序列和液相芯片。

背景技术

自从1967年顺铂的抗癌活性被发现以来，铂类抗癌药物的研究和应用得到了迅速的发展。目前已发展出以卡铂为代表的第二代，和以奥沙利铂为代表的第三代铂类药物。铂类是目前常用的广谱抗肿瘤药，已成为癌症化疗中不可缺少的药物。铂类药物的疗效虽得到广泛认可，但患者用药后药效的个体差异很大、且有不同程度的毒副作用。其副作用主要是消化系统毒性，常见为恶心、呕吐，还可有肾毒性、肝毒性和骨髓抑制，耳毒性和神经毒性较轻。

铂类药物的抗肿瘤作用是通过作用于DNA，形成Pt-DNA结合物，导致DNA的链内和链间交联，从而抑制DNA的合成及复制。大量的临床研究已经证实，铂类药物的疗效/毒副作用与患者体内四个基因的单核苷酸多态性(SNP)关系密切，即ERCC1、ERCC2、XRCC1和GSTP1。ERCC1和ERCC2都是DNA核苷酸切除修复途径的关键基因，XRCC1是DNA碱基切除修复途径中的重要因子。GSTP1是一种谷胱甘肽S转移酶，它通过将有毒物质的亲电子基团与谷胱甘肽结合，起到保护细胞大分子的作用。这四个基因通过参与DNA修复等生理过程，使受铂类化合物破坏的DNA回复正常或使DNA免受破坏，在肿瘤细胞中造成耐药，而在正常细胞中则能够减少毒副作用。因此，专家推荐患者在接受铂类化疗之前，进行相关的基因SNP检测，帮助临床医生根据患者的个体差异制定个体化用药方案。这样将明显提高药物疗效，减少药物毒副作用的发生。

大量临床研究显示，最常见的造成这四个基因功能减弱的多态性位点分别是ERCC1的C19007T和C8092A，ERCC2的A2282C，XRCC1的G1301A，以及GSTP1的A1578G。在中国人群中，ERCC1-C19007T、ERCC1-C8092A、ERCC2-A2282C和XRCC1-G1301A的基因分布频率分别约为21％、24％、5％和30％；GSTP1-A1578G基因分布频率约21％。大量研究表明，在ERCC1、ERCC2、XRCC1这三个基因中携有一个或以上功能减弱等位基因型的患者，在接受铂类化疗时，发生毒副作用的几率明显升高，以致治疗效果较差。而GSTP1-A1578G基因多态性位点的情况正好相反，遗传基因型为GA或GG的患者，在接受铂类化疗时，对铂类药物的反应率较高、有较好的疗效。因此，通过对这五个常见功能SNP位点进行检测，根据患者的基因型判断是否采用铂类药物或制定个体化用药方式，将能明显提高药物疗效，减少药物毒副作用的发生。