[发明专利]治疗艰难梭菌相关的腹泻的方法

说明书

本申请是于2006年10月23日提出的国际申请PCT/US2006/041436(国家申请号：200680047986.1，发明名称：治疗艰难梭菌相关的腹泻的方法)的分案申请。

相关申请

本申请要求于2005年10月21日提交的美国临时专利申请系列号60/729,135，和于2005年12月12日提交的美国临时申请系列号60/749,641的权益。

上述相关申请的公开内容通过引用完全结合于本文中。

发明背景

1.发明领域

本发明涉及治疗由选自由梭菌属(Clostridium)物种，葡萄球菌属(Staphylococcus)物种和肠球菌属(Enterococcus)物种及其组合组成的组的细菌的存在引起的疾病，特别是由选自由艰难梭菌(Clostridium difficile，″C.difficile″)，产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens，″C.perfringens″)，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus，″S.aureus″)及它们的组合组成的组的细菌的存在引起的疾病，更具体地治疗由艰难梭菌的存在引起的疾病。所述疾病可以是结肠炎，假膜性结肠炎，或腹泻。

2.相关技术描述

抗生素相关的腹泻(AAD)由艰难梭菌，包括甲氧西林抗性的金黄色葡萄球菌(MRSA)的金黄色葡萄球菌，和产气荚膜梭菌(C.perfringens)的产生毒素的菌株导致。AAD是保健系统的主要的经济负担，据保守估计每年只在美国就产生30-60亿美元的额外的医院费用。

AAD是医院和长期护理机构以及团体中的严重的问题。艰难梭菌是医院设施中AAD的最常见原因，引起约20％的AAD病例和大部分的抗生素相关的结肠炎(AAC)病例。艰难梭菌相关的腹泻(CDAD)的增加的发生率归因于频繁地给住院患者开广谱抗生素的处方[Wilcox等，Lancet(柳叶刀)1996，348：767-8]。

所述疾病的最严重形式是假膜性的结肠炎(PMC)，其在组织学上的主要表现是具有粘膜斑的结肠炎，并且在临床上的主要表现是严重的腹泻，腹部绞痛，和全身毒性。来自CDAD的总的致死率是低的，但是在患有严重结肠炎或系统毒性的患者中却高得多。最近的研究显示，甚至当死亡不是直接归因于艰难梭菌时，与病例相配的对照相比，在CDAD患者中的死亡率也高得多。

腹泻和结肠炎由一种或多种艰难梭菌毒素的产生而导致。生物体在已经给药广谱抗生素的患者的结肠中增殖，或较不常见的在癌症化疗的患者的结肠中增殖。在用所述药剂治疗后，在约20％的患有腹泻的住院患者中诊断出CDAD。

对于AAD或CDAD的目前的治疗包括所涉及的抗微生物药剂或化疗剂的中止，非特异性支持性测量和用针对艰难梭菌的抗生素进行治疗。最常见的抗微生物治疗选择包括万古霉素和甲硝唑。用抗生素治疗CDAD与疾病的临床复发有关。据报道复发的频率是5-50％，其中20-30％的复发率是最常见的引用数字。不管药物，剂量，或用任何上述抗生素的最初治疗的延续时间如何，复发以几乎相等的频率发生。治疗中的主要挑战在具有多次复发的患者的治疗中，其中抗生素的控制是成问题的。

两种最常使用的具体治疗是万古霉素和甲硝唑，尽管万古霉素是由FDA为此适应症批准的唯一的药物。然而，万古霉素不是对于CDAD的第一线治疗所推荐的，主要是因为其仅对一些严重的威胁生命的多抗药性细菌具有抗生素活性。因此，在使万古霉素抗性肠球菌(VRE)或万古霉素抗性金黄色葡萄球菌(VRSA)的出现最小化的努力中，除非当绝对必需时，医药团体不鼓励使用该药物。

出于关于万古霉素抗性消化道菌群，尤其是肠球菌的促进和选择目的，推荐将甲硝唑用作起始治疗。尽管报道艰难梭菌抗性的频率在一些国家可以是＞6％，甲硝唑仍然是几乎如万古霉素一样有效，相当地更廉价并且可以用于口服或静脉内使用。甲硝唑与明显的副作用包括恶心，神经病，白细胞减少症，癫痫发作和对乙醇的毒性反应相关。此外，其用于儿童或怀孕妇女是不安全的。

尽管两种药剂在治疗感染中都是有效的，在约20％的开始反应的患者中治疗失败和腹泻复发的增加率是标准疗法的缺陷。已经报道用甲硝唑进行的治疗是对于VRE移植(colonization)和感染的重要的危险因子。此外，目前的治疗方案相当麻烦，在10-14天要求多到500mg一日四次(qid)。因此，存在对于CDAD病例以及其它AAD和AAC病例的更好的治疗方法的需求。