[发明专利]用于治疗肝性脑病的含有鸟氨酸和苯基乙酸或苯基丁酸的组合物

说明书

本申请是申请日为2005年11月28日，申请号为200580046990.1，发明名称为“用于治疗肝性脑病的含有鸟氨酸和苯基乙酸(phenylacetate)或苯基丁酸(phenylbutyrate)的组合物”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及对肝失代偿或肝性脑病的预防和治疗。

背景技术

慢性肝病的特征是肝组织随时间逐渐遭到破坏，从而导致健康的和再生的肝组织慢慢被瘢痕组织和坏死组织替代。这种现象被认为是肝硬化。正常肝功能受到损害，并且瘢痕组织逐渐减少肝内血流。正常的再生肝组织损失时，营养物、激素、药物和毒素就不再有效地得到处理。

这就可能导致多种症状，包括：通过肠道吸收的蛋白质的清除异常导致氨的蓄积；分泌异常导致血液中胆红素蓄积，产生黄疸；窦压升高导致腹部液体蓄积(腹水)；以及门静脉高血压(门体循环分流)——其中形成瘢痕的肝组织起到血流屏障的作用——导致门静脉血压升高和食管静脉曲张。

慢性肝病患者可具有很稳定的临床状态，并表现出很少的症状或者根本不表现出症状。然而，这类患者会有病症突然恶化的风险，这种恶化可导致慢加急性肝衰竭。这种从肝脏能起作用(即便水平有所降低)的“代偿”状态到肝脏不能起作用的“失代偿”状态的转变与促发事件的作用有关。与慢性肝病相关的促发事件包括胃肠出血、感染(脓毒症)、门静脉血栓形成和脱水。

例如，50％的肝硬化患者患有食管静脉曲张，其中三分之一的患者在确诊的两年内会突然发生食管静脉曲张，并导致胃肠出血(Grace ND(1992)Gastroenterol Clin North Am 21：149-161)。已知上消化道出血可增加对危及生命的并发症的敏感性，所述并发症例如细菌性腹膜炎、脓毒症、肾衰竭和肝性脑病(Teran et al.(1997)Gastroenterology 112：473-482；Garden et al.(1985)Br J Surg 72：91-95；Pauwels et al.(1996)Hepatology 24：802-806；Bleichner et al.(1986)Br J Surg 73：724-726)，尽管对出血进行了足够的控制，但仍由此造成约30％的患者死亡(Grace 1992，同上)。

肝性脑病(HE)是一种发生于多种临床条件例如急性或慢性肝病和自发性门体静脉分流中的复杂神经性精神病症。肝性脑病早期会发生些微精神变化例如思维不集中、意识错乱和定向障碍。在严重的情况下，肝性脑并可导致木僵、昏迷、脑肿胀(脑水肿)和死亡。对于因慢性肝病而发生HE的患者，HE的发病通常是由临床促发事件例如胃肠出血、脓毒症(感染)、门静脉血栓形成或脱水造成的结果。

胃肠出血和门体分流可使通常由肝代谢的毒性物质经过肝进入体循环，并跨过血脑屏障，以对中枢神经系统产生直接或间接神经毒性作用。氨的蓄积被认为在肝性脑病和多器官衰竭(呼吸衰竭、心血管衰竭、肾衰竭)的进程中具有重要的作用。除氨外，胃肠出血后随即发生的败血症(或细菌性腹膜炎)也可能是促发肝性脑病的一个因素。

由此肝失代偿可导致多器官衰竭和肝性脑病。在肝性脑病早期可发生一些微小的变化，例如思维不集中或不能构建简单物体。严重的情况下，肝性脑病可导致木僵、昏迷、脑肿胀和死亡。

由于慢性肝病存在许多病因，因此很难对慢性肝病患者的预后作出估计。尽量不使代偿状态向失代偿状态发展的预防性措施包括避开会使疾病恶化的其他致病因素，例如彻底戒酒和针对甲型和乙型肝炎进行接种。

然而，一旦发生肝失代偿，生存的几率就有所下降，而肝移植是唯一可延长生命的治疗方法。由于肝失代偿导致寿命缩短，因此十分需要防止肝失代偿的发生。

对肝性脑病患者的通常疗法包括使氨浓度减小的方法。这些方法包括限制膳食蛋白质的摄入，给予乳果糖、新霉素、L-鸟氨酸L-天冬氨酸(LOLA)或苯甲酸钠，和清洁灌肠。

发明内容

本发明涉及苯基乙酸(phenylacetate)和苯基丁酸(phenylbutyrate)中的至少一种以及鸟氨酸用于预防或治疗患者肝失代偿或肝性脑病(HE)的用途。对于因例如胃肠出血而还患有异亮氨酸缺乏的患者还可给予异亮氨酸。因此，本发明提供：

——鸟氨酸用于制备与苯基乙酸和苯基丁酸中的至少一种联合使用以预防或治疗肝失代偿或肝性脑病的药物的用途；

——苯基乙酸和苯基丁酸中的至少一种用于制备和鸟氨酸联合使用以预防或治疗肝失代偿或肝性脑病的药物的用途；