[发明专利]雄甾-17(20)-烯-21-酮的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及雄甾-17(20)-烯-21-酮的合成方法。

背景技术

许多甾体化合物由于具有较强的生物活性，已广泛作为药物应用于临床治疗，随着对甾体药物作用机制的研究，发现甾体母核17位取代基的改变比其他位置上取代基的变化，在药物活性上有着更重要的作用。临床应用研究表明，17位取代基决定了整个化合物的药物活性类型，而在其他位置上取代基的改变，通常只改变该化合物的活性强度，所以对甾体17位进行修饰及生物活性研究有着更重要的意义。2008年，Moreira等人以3β-羟基雄甾烷-5-烯-17-酮为原料合成2个新型甾体17位的氨基甲酸盐衍生物(式1)，它们能有效抑制CYP17细胞体外增殖，IC₅₀值分别为17.1μM和11.5μM[Moreira，V.M.A.；Vasaitis，T.S.；Guo，Z.Y.；Njar，V.C.O.；Salvador，J.A.R.Synthesis of novel C17 steroidal carbamates Steroids2008，73(12)，1217-1227]。

式1

近年来，许多研究表明甾体α，β-不饱和化合物具有特殊的生物活性。如2011年，Phi等人从Kibatalia laurifolia的叶子中分离出新型甾体化合物(式2)，结构经NMR分析确证，毒性测试表明，此化合物对人口腔表皮样癌KB细胞的体外增殖表现出良好的抑制作用[Phi，T.D.；Pham，V.C.；Mai，H.D.T.；Litaudon，M.；Gueritte，F；Nguyen，V.H.；Chau，V.M.Cytotoxic Steroidal Alkaloids from Kibatalia laurifolia J.Nat.Prod.2011，74(5)，1236-1240.]。同年，Gawas等人从一种微生物中分离出另一个新型甾体化合物(式3)，能够有效抑制人结肠癌细胞SW480的体外增殖，IC₅₀值为10μM[Gawas，D.；Garcia，R.；Huch，V.；Muller，R.Ahighly conjugated dihydroxylated C28 steroid from a myxobacterium J.Nat.Prod.2011，74(5)，1281-1283]。

式2    式3

而早在2004年，Dubey等人通过多步合成了一系列16-(4-取代的苯乙烯基)-雄甾-5-烯衍生物(式4)，这是一类新型的甾体细胞毒性药物，通过在乳癌细胞MCF-7，肺癌细胞NCI-H460和中枢神经肿瘤细胞SF-268这三种人癌细胞的体外抗肿瘤实验，实验结果表明此类化合物能诱导人癌细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的增殖[Dubey S，Piplani P，Jindal D.P.Synthesis and in vitro antineoplastic evaluation of certain 16-(4-Substituted Benzylidene)derivatives ofandrost-5-ene Chem.Biodiver.2004，1，1529-1536.]。随后根据有抗癌活性的化合物，用多元线性回归分析方法进行构效关系的研究，以此建立模型，这一模型可用于分析雄甾衍生物的抗癌活性[Dubey，S.；Kaur，P.；Jindal，D.P.；Satyanarayan，Y.D.；Piplani，P.Synthesis and QSAR studies of 16-(3-methoxy-4-substituted benzylidene)androstene derivatives as anticancer agents Indian J.Chem.Sect.B：Org.Chem.Incl.Med.Chem.2010，49(7)，948-955.]。

式4