[发明专利]并环激酶抑制剂

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及并环激酶抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，以及这些化合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

2、背景技术

间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase，ALK)是受体酪氨酸激酶家族成员，可通过自身磷酸化募集下游蛋白，进而表达特定的基因，调节细胞代谢和生长。

间变性淋巴瘤激酶最早发现于间变性大细胞淋巴瘤(Anaplastic large cell lymphoma，ALCL)中，ALCL是非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一种独立类型，最新的WHO分类中ALCL被归类于外周T细胞淋巴瘤，占同期NHL的2％～7％。研究发现，正常的ALK专一表达于神经系统中，如脑，尤其是新生儿的脑中。约有半数患者产生致癌性的异常间变性淋巴瘤激酶融合蛋白(比如NPM-ALK)，从而具有独特的临床病理特征，这种变异的蛋白对临床诊断、治疗以及预后都有重要指导意义，成为目前研究的热点。

ALK在某些ALCL中的异常表达来源于不同的染色体易位。这些染色体易位均可产生相应的融合蛋白。对这些融合基因分析表明，它们都含有ALK基因3′端编码胞内激酶区的基因序列，而与ALK融合的基因片段均含启动子元件及编码介导自身二聚化的序列，从而导致细胞内具有ALK激酶活性的融合蛋白高表达及过度激活，引起细胞的恶性转化。由此，ALK胞内激酶区的活性及相应的信号传导途径是导致ALCL形成的重要分子机制。

ALK易位的基因组断裂点多发生在16及17号外显子中间的内含子，而17-26号外显子编码ALK胞内结构域，每个易位产生一种不同的融合蛋白质，由配偶体的5’端和ALK酪氨酸激酶结构域3’端融合得到。大多数情况下，5’端的配偶体具有可以形成同源或异源二聚体的结构域，使得ALK激酶结构域交互磷酸化，相互作用增强并且使多种下游蛋白质磷酸化。失去调控的ALK活性增高，使其功能近似原癌蛋白质，这些融合蛋白质定位在不同的亚细胞区域上，因此可能导致不同的细胞功能改变.目前，染色体易位和ALK的表达已经被WHO规定为ALCL的临床诊断指标之一。

由此可见，研发针对ALK的小分子抑制剂，可以有效的降低突变ALK基因对下游蛋白的影响，进而影响到肿瘤细胞侵袭、增殖等效应，最终影响肿瘤细胞的生长，起到抗肿瘤的作用，具有显著的临床意义。

3、发明内容

本申请人本着开发对治疗和/或预防癌症具有良好效果的药物为目标，作出本发明。

本发明的具体技术方案，提供了下述通式(I)所示的化合物：

其中，

R¹选自氨基，硝基，羟基，C_1-6烷基胺基或二(C_1-6烷基)胺基；

R²选自未被取代或被1-4个独立地选自卤素原子、氰基、氨基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基的取代基取代的芳香环或3-8元杂环基；

R³选自氢原子；

X选自O，S，NH或N(C_1-6烷基)；

Y、Z独立地选自N或CR⁴，R⁴选自氢原子、卤素原子、氰基、氨基、C_1-6烷基胺基、二(C_1-6烷基)胺基、或被卤素原子、羟基或氨基取代或未被取代的C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

M选自未被取代芳香基，C_3-6环烷基或3-8元杂环基；

L不存在，M与Q直接相连；

Q选自未被取代或被1-3个R⁶取代的3-8元饱和杂环基，

R⁶独立地选自卤素原子或C_1-6烷基。

优选为：

其中，

R¹选自氨基，C_1-6烷基胺基或二(C_1-6烷基)胺基；

R²选自被1-3个独立地选自卤素原子、氰基、氨基、C_1-6烷基的取代基取代的苯基或5-6元杂环基；

R³选自氢原子；

X选自O，S，NH或N(C_1-6烷基)；