[发明专利]一类2，4，6-三异丙基苯类化合物在制备治疗糖尿病的药物中的用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体而言，本发明涉及具有通式I结构的化合物在制备治疗糖尿病的新的药物中的用途。该类化合物经体外生物活性测试表明对糖尿病靶标脂肪酸结合蛋白4(FABP4)，以及对分化3T3-L1前脂肪细胞脂解均具有明显的抑制活性，体内测试表明该化合物对db/db糖尿病小鼠具有明显降糖、降脂以及提高胰岛素敏感性的作用。因此，该类化合物可作为一类研制新的预防或治疗糖尿病的先导化合物，也可用于制备治疗临床常见多发的糖尿病的药物。

背景技术

随着人们生活水平的提高，糖尿病的发病率与日俱增，严重影响了人们的生活质量。据统计，2010年全世界已经有超过2亿8千万的糖尿病患者，其中绝大多数为2型糖尿病(type 2diabetes，T2DM)。据WHO预测，到2030年，糖尿病患者的数量将增加到3亿6千多万。而在中国，糖尿病患者的数量已超过9千万，同时还有1亿5千多万人处于糖尿病临床前状态，并且2型糖尿病发病率正在飞速增长。目前针对某一特定靶标的抗糖尿病药物种类很多，但针对2型糖尿病仍没有安全、持久和特别有效的药物。且这些药物都存在不同程度的副作用和局限性：磺脲类和胰岛素会增加体重，并增加低血糖风险，并且胰岛素不能口服给药，给患者带来不便，二甲双胍和α糖苷酶抑制剂有消化道反应，噻唑烷二酮类因其可引起水肿、体重增加并有可能增加糖尿病患者心血管疾病和骨折风险而被限制使用。鉴于目前糖尿病严峻形势及发展趋势，迫切需要开发防治糖尿病的新型药物。

脂肪酸结合蛋白4(adipocyte fatty-acid binding protein，A-FABP/aP2/FABP4)属于FABPs家族，该家族是一类结合长链脂肪酸的低分子量(约为14-15kDa)胞质蛋白。它们可以与游离脂肪酸以及其它一些配体，如胆固醇、花生四烯酸及视磺酸等可逆地结合，并将这些配体转运到各个靶部位。FABPs在哺乳动物细胞中广泛表达且具有组织特异性，目前已发现9种FABPs。根据在组织中的分布对它们进行命名，其中，FABP4，即脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白主要表达在脂肪细胞和巨噬细胞，是脂肪酸结合蛋白家族中被研究最多的一员，近年来被证明与2型糖尿病、胰岛素抵抗、高血脂和动脉粥样硬化密切相关。

在遗传或者饮食诱导的肥胖小鼠中，FABP4敲除可以减轻高胰岛素血症和胰岛素抵抗，以及降低血清甘油三酯和胆固醇水平，而在巨噬细胞中特异性地敲除FABP4可以抵制ApoE敲除引起的动脉粥样硬化，这些结果表明FABP4在与脂肪细胞以及巨噬细胞有关的代谢性疾病中发挥着重要的功能。因此对FABP4的抑制可能可以用于治疗2型糖尿病以及动脉粥样硬化等代谢性疾病。目前关于FABP4的抑制剂已经有不少报道，其中小分子抑制剂BMS309403在饮食以及遗传引起的肥胖、糖尿病小鼠模型中能够有效的改善脂肪肝，提高胰岛素耐量和葡萄糖耐量，同时它还能减缓巨噬细胞形成泡沫细胞的过程，增加胆固醇的流出并减少与胰岛素敏感性密切相关的炎症因子(MCP-1、IL-1beta、IL6、TNF-α)的产生，可见FABP4抑制剂在治疗糖尿病以及动脉粥样硬化方面都有着极大的应用潜力。

发明内容

本发明的目的是提供通式I化合物的医药用途，具体涉及这些化合物对靶标FABP4的抑制，对分化的3T3-L1前脂肪细胞脂解的抑制以及在db/db小鼠模型上的降糖及提高胰岛素敏感性的作用。

根据本发明的一个目的，本发明提供具有如下通式I结构的取代的2，4，6-三异丙基苯类化合物在制备治疗糖尿病的药物中的用途：

其中R₁选自

R₂选自-OH，-NH₂，或者

X选自-H，-CH₃，卤素，硝基，-OCH₃，-NH₂；

Y选自-H，-CH₃，卤素，硝基，-OCH₃；

Z选自-H，-CH₃。

优选地，R₂选自-OH或者其中

X选自-H，-NH₂或卤素，

Y选自-H或卤素，

Z选自-H或-CH₃。

进一步优选地，上述通式I化合物具体为：

优选地，所述糖尿病为2型糖尿病。