[发明专利]苯并[c]吡啶并[4,3,2-mn]吖啶-8-酮的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及均相过渡金催化醌结构1，5-烯炔串联成环反应，苯并[c]吡啶并[4，3，2-mn]吖啶-8-酮合成方法。 

背景技术

吡啶并[2，3，4-kl]吖啶-4-酮是一类重要的杂环结构；一些海洋类天然生物碱如Meridine、Cystodamine、Isocystodamine、Amphimedine和Demethyldeoxyamphimedine含有吡啶并[2，3，4-kl]吖啶-4-酮结构特征(结构式一)；这些生物碱化合物具有抗肿瘤细胞活性，是一类潜在的抗癌药物(Molinski，T.F.Chem.Rev.1993，93，1825.)。 

结构式一 

针对天然生物碱中A环是吡啶或吡啶-2-酮的结构特征，我们设想通过改变A环为苯环或取代苯环，合成生物碱类似物以探讨结构与活性关系。已有文献中关于苯并[c]吡啶并[4，3，2-mn]吖啶-8-酮合成方法采用分步构建C环和D环的策略(结构式二)。首先是醌与α，β-不饱和腙的杂Diels-Alder反应形成含有ABCE环的1-氮杂蒽醌；其次进行分子内还原胺化反应形成D环(Delfourne，E.；Darro，F.；Bontemps-Subielos，N.；Decaestecker，C.；Bastide，J.；Frydman，A.；Kiss，R.J.Med.Chem.2001，11，3275.Bontemps，N.；Delfourne，E.；Bastide，J.；Francisco，C.；Bracher，F.Tetrahedron，1997，53， 1743.)。这种方法学的局限性在于杂Diels-Alder反应的成环产物产率通常在30％左右，同时生成副产物二氢-1-氮杂蒽醌。 

结构式二 

在前期工作基础上(Fei，N.；Yin，H.；Wang，S.；Wang，H.；Yao，Z.-J.Organic Lett.2011，13，4208.Jiang，C.；Xu，M.Wang，S.；Wang，H.；Yao，Z.-J.J.Org.Chem.2010，75，4323.Fei，N.；Hou，Q.；Wang，S.；Wang，H.；Yao，Z.-J.Org.Biomol.Chem.2010，8，4096.Jiang，C.；Wang，S.Synlett 2009，1099.)，我们提出新的合成方案：从原料2-[3-(2-胺基苯基)-丙-2-炔胺基]醌一步转化形成苯并[c]吡啶并[4，3，2-mn]吖啶-8-酮(结构式三)。 

结构式三 

发明内容

本发明目的是：提出一种苯并[c]吡啶并[4，3，2-mn]吖啶-8-酮的合成方法，且反应条件温和。 

本发明的技术方案是：苯并[c]吡啶并[4，3，2-mn]吖啶-8-酮的合成方法，由具有1，5-烯炔结构的2-[3-(2-胺基苯基)-丙-2-炔胺基]醌在金属催化剂作用下，经如式(1)所示的分子内串联成环反应后，提纯得到苯并[c]吡啶并[4，3，2-mn]吖啶-8-酮。 

其中，R为羟基或甲氧基；R¹、R²为卤素原子或C₁-C₆的烷基。 

分子内串联成环反应为均相金属催化反应，其中金属催化剂为金盐及其配合物。金属催化剂用量为有1，5-烯炔结构的2-[3-(2-胺基苯基)-丙-2-炔胺基]醌的0.01当量至0.5当量。金盐为氯化金、氯化亚金、氯金酸钠或一价金配合物；一价金配合物为Ph₃PAuOTf、Ph₃PAuSbF₆、Ph₃PAuNTf₂，所述一价金配合物催化剂的制备为现有技术，由三苯基磷氯化金(I)与银盐如AgOTf、AgSbF₆和AgNTf₂原位反应制备。 

分子内串联成环反应溶剂为三氟乙酸，反应温度为0℃至溶剂回流温度。 

分子内串联成环反应结束后提纯是指快速柱层析分离得到苯并[c]吡啶并[4，3，2-mn]吖啶-8-酮。在层析之前进行减压浓缩，浓缩液经过有机溶剂提取、洗涤、干燥除去催化剂等步骤。