[发明专利]结合人白介素-18的抗体及制备和使用方法

说明书

本申请是申请号为“01807735.8”，发明名称为“结合人白介素-18的抗体及制备和使用方法”的发明专利申请的分案申请。

相关申请

本申请要求于2000年2月10日申请的、题目是“结合人白介素-18的抗体及制备和使用方法”的美国临时专利申请顺序号60/181,608的非临时专利申请的优先权，该专利申请的内容通过引用结合到本文中。另外，整个本申请引用的包括参考文献、授予的专利和公布的专利申请的所有引用参考文献的内容均通过引用结合到本文中。

发明背景

白介素-18(IL-18)最早于1989年被描述为干扰素-γ诱导因子(IGIF)，它是除了能够诱导干扰素γ外还具有各种功能的促炎细胞因子。这些生物学特性包括激活NF-κb、Fas配体表达、诱导CC趋化因子和CXC趋化因子以及增加产生感受态人免疫缺陷病毒。

由于IL-18能够诱导T细胞和巨噬细胞内产生干扰素γ，因此它在Th1型免疫应答中起重要作用且参与先天性免疫和获得性免疫。IL-18在结构和功能上与IL-1家族有关。有关IL-18结构、功能和生物活性的综述，参见例如Dinarello，C.等(1998)J.Leukoc.Biol.63：658-654；Dinarello，C.A.(1999)Methods19：121-132和Dinarello，C.A.(1999)J.Allergy Clin.Immunol.103：11-24。

特别需要调节各种各样的人免疫应答中的IL-18。具体来说，与IL-18结合并中和IL-18的抗体是特别理想的。此外，由于存在小鼠抗体给予人体的相关问题，例如血清半寿期短、不能触发某些人类效应子功能并且在人体内诱发针对小鼠抗体不需要的免疫应答(“人抗小鼠抗体”(HAMA)反应)，因此小鼠IL-18抗体的体内应用受到限制。

一般而言，尝试克服与将完全小鼠抗体用于人类相关的问题，已经涉及对所述抗体进行基因工程改造以使其更“人样化(human-like)”。例如，已经制备出这样的嵌合抗体：其中所述抗体链的可变区来源于小鼠，而所述抗体链的恒定区来源于人(Junghans等(1990)Cancer Res.50：1495-1502；Brown等(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.88：2663-2667；Kettleborough等(1991)Protein Engineering.4：773-783)。然而，因为这些嵌合人源化抗体仍保留某些小鼠序列，所以它们仍可能诱发不需要的免疫反应、人抗嵌合抗体(HAMA)反应，当长期给予时情况尤其如此。

针对小鼠抗体或其衍生物(例如嵌合抗体或人源化抗体)的优选IL-18抑制剂将完全是人抗IL-18抗体，由于这样的药物不会诱发HAMA反应，因此即使长期应用也不会诱发HAMA反应。然而，这样的抗体本领域尚未见介绍，因此仍然需要这样的抗体。

发明概述

本发明涉及结合人IL-18的诸如抗体的化合物以及制备和应用这类化合物或抗体的方法。

一方面，本发明涉及能够结合人IL-18氨基酸序列或其部分的化合物，其中所述氨基酸包含SEQ ID NO：70或SEQ ID NO：71提供的人IL-18的N末端部分或C末端部分。在一个实施方案中，所述化合物是一种小分子、肽、多肽、抗体或抗体片段，例如完全人抗体或片段。

另一方面，本发明涉及能够与人IL-18结合的人单克隆抗体或其抗原结合部分。在其它实施方案，根据表面等离子体共振(surface plasmon resonance)测定，所述抗体或其片段与人IL-18解离的koff速率常数为0.1s-1或以下、1x10E-2s-1或以下、1x10E-3s-1或以下、1x10E-4s-1或以下、1x10E-5s-1或以下、1x10E-6s-1或以下；或者抑制人IL-18活性的IC50为1x10E-6或以下、1x10E-7或以下、1x10E-8或以下、1x10E-9或以下、1x10E-10或以下、或1x10E-11或以下。