[发明专利]基于细胞打印和多参数传感阵列集成技术的三维细胞芯片

说明书

技术领域

本发明属于生物信息技术领域，具体的说，涉及一种新的用多细胞打印技术和多参数传感阵列集成芯片技术构建三维细胞芯片，构建方法及其在高内涵药物筛选中应用。

发明背景

生命科学、信息科学与制造科学相结合，是二十一世纪科技发展的重要趋势。基于先进制造理论和组织工程理论的细胞三维打印技术，以及基于微加工技术和传感器技术的细胞芯片技术，为组织工程、药物筛选、环境监测等研究领域拓展了新的理论和技术空间。

建立在计算机3D建模和先进制造离散堆积理论基础上的细胞三维组装技术，是在组织器官的解剖学数字模型直接驱动下，定位装配活细胞/材料单元，制造组织或器官的多细胞前体的技术。如哈佛大学Lee W等人开发的3D bio-printer技术，可喷射细胞和材料，逐层打印纤维原细胞和角质细胞形成多层皮肤结构(Lee W，et al.Biomaterials.2009；30：1587-95)。南卡罗来纳大学Mironovf F和Clemson大学Boland R等人开发的3D-cell printer技术，通过改装打印机喷头喷射细胞和特殊的基质材料，打印出有活性的三维细胞系统(Zhang C，et al.Biomaterials，2008；29(28)：3781-91)。亚利桑那大学Smith CM开发的3D bioassembly，基于直写技术组装细胞，并系统研究了各种环境因素对组装细胞的活性影响(Smith CM，et al.Tissue Eng.2007；13(2)：373-83)。MIT的Vacanti JP和德雷珀实验室Borenstein J等，也以细胞为装配材料，结合芯片制造工艺，制造出微血管系统(Fidkowski C，et al.Tissue Eng.2005；11(1-2)：302-9)。国内清华大学颜永年等开发了基于快速成型(RP)原理的细胞三维受控组装技术，组装了能保持3个月活性的人工肝、人工脂肪等组织(Yan YN，et al.Biomaterials.2005；26(29)：5864-71)。

然而，由于器官结构的精细和复杂性，细胞组装技术面对制造肝、肾、心脏等复杂器官还有很多问题亟待解决。与此同时，细胞组装技术由于可以构建复杂的3D细胞培养模型，在生命科学其它领域显示了重要的理论和应用价值。研究者近年来利用组织工程技术制造的三维多细胞体开展研究，取得显著成果。比如普林斯顿大学的Basu S等人，利用人造三维多细胞体，研究了发育生物学的模式建成问题(Basu S，et al.Nature.2005，28；434(7037)：1130-4)。Hotary KB等利用三维多细胞体，发现MT1-MMP通过改变细胞空间几何形状，影响肿瘤细胞在3D基质中的增殖(Hotary KB，et al.Cell.2003；114(1)：33-45)。Basu S指出，构造和研究三维多细胞体，可以提高对生物发育和功能的了解，并可应用于生物材料，生物感测研究中。这些研究利用简单的技术构建三维多系统，在生物学和药物筛选等领域取得了有效的成果，证明细胞组装技术在药物研发、细胞芯片领域有重要的研究和应用价值。