[发明专利]氟达拉滨中间体2-氟-2′,3′,5′-三-O-乙酰基腺苷合成方法

权利要求书

1.一种氟达拉滨中间体2-氟-2′,3′,5′-三-O-乙酰基腺苷的合成方法，其特征在于：该方法以鸟苷为起始原料，与乙酸酐发生酰化反应生成2′,3′,5′-三-O -乙酰基鸟苷后，经先氟代、再氯代，将三乙酰化鸟苷分子中的2-位氨基和6-位羰基分别变成氟原子和氯原子，最后经胺解，共4步合成得到目标产物2-氟-2′,3′,5′-三-O-乙酰基腺苷。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：在氟代鸟苷2-位氨基反应时，采用氟硼酸水溶液与亚硝酸异戊酯、亚硝酸异丙酯或者亚硝酸叔丁酯反应进行。

3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：在氟代鸟苷2-位氨反应结束后，直接用氯化亚砜将6-位羰基中的氧原子转化为氯原子。

4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：鸟苷6-位氯代反应时，将原料溶于乙腈，加入催化剂N,N-二甲基苯胺，三乙基苄基氯化铵进行回流反应。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：氨解反应时，用乙二醇二甲醚将原料溶解，在-10 ℃—0 ℃下通入氨气。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，其具体步骤如下：

（1）2′,3′,5′-三-O -乙酰基鸟苷的合成：将87g鸟苷与180 mL乙酸酐，90mL 吡啶、245mL DMF混合搅拌；体系温度升至75 ℃，搅拌反应，减压浓缩，浓缩后所得到的固体抽滤，用1:1乙酸乙酯和异丙醇洗涤滤饼，真空干燥得白色固体2′,3′,5′-三-O -乙酰基鸟苷；

（2）2′,3′,5′-三-O-乙酰基-2-氟鸟苷的合成：取100 g2′,3′,5′-三-O -乙酰基鸟苷溶于1000 mL四氢呋喃中，低温盐水浴中搅拌冷却至-16—-10 ℃，然后向体系中加入139 mL48%氟硼酸水溶液；并于低温下将41.7 mL亚硝酸异戊酯溶于10-100 mL四氢呋喃溶液滴加到体系中；加料完毕后于-10℃搅拌反应40 min，撤掉冰盐水浴并逐渐使体系温度升至40 ℃搅拌反应20 min，冷却至室温后将混合液倒至4.5kg 碎冰中搅拌，用乙酸乙酯萃取3×1000mL，萃取液依次用水2×1000 mL，5%碳酸氢钠水溶液3×1000 mL洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物溶于200 mL甲苯，蒸干，残留物再溶于100 mL甲苯，再浓缩至干，浓缩后得2′,3′,5′-三-O-乙酰基-2-氟鸟苷；

（3）2′,3′,5′-三-O -乙酰基-2-氟-6-氯鸟苷的合成：将80g 2′,3′,5′-三-O-乙酰基-2-氟鸟苷、89.02g 三乙基苄基氯化铵、24.8 mL N,N-二甲基苯胺溶于440 mL乙腈中，加热至回流，并于回流温度下将105.7 mL 三氯氧磷加进体系，回流搅拌反应10 min 后，将反应物减压浓缩，用1600 ml二氯甲烷将反应物溶解，倒入碎冰中搅拌15 min，分层，用二氯甲烷洗涤水层，合并二氯甲烷层，用水洗，然后用饱和的碳酸氢钠洗至中性，然后加入无水硫酸镁干燥，抽滤，反应物真空浓缩，用600 mL异丙醇重结晶1-3次得2′,3′,5′-三-O -乙酰基-2-氟-6-氯鸟苷；

（4）2-氟-2′,3′,5′-三-O-乙酰基腺苷的合成：将100g化合物2′,3′,5′-三-O -乙酰基-2-氟-6-氯鸟苷溶于1000 mL 乙二醇二甲醚，并向混合液中通入氨气，反应结束后浓缩蒸出溶剂，剩余物料中加入2500 mL二氯甲烷，抽滤除去不溶物，滤液蒸馏浓缩，所得固体溶于异丙醇，然后向溶液中加入乙酸乙酯使固体析出，抽滤干燥，得浅黄色固体2-氟-2′,3′,5′-三-O-乙酰基腺苷。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，其具体步骤如下：

（1）2′,3′,5′-三-O -乙酰基鸟苷的合成：将87g鸟苷与180 mL乙酸酐，90mL 吡啶、245mL DMF混合搅拌；体系温度升至75 ℃，搅拌反应，减压浓缩，浓缩后所得到的固体抽滤，用1:1乙酸乙酯和异丙醇洗涤滤饼，真空干燥得白色固体2′,3′,5′-三-O -乙酰基鸟苷；

（2）2′,3′,5′-三-O-乙酰基-2-氟鸟苷的合成：100 g2′,3′,5′-三-O -乙酰基鸟苷溶于1000 mL二氯甲烷中，低温盐水浴中搅拌冷却至-16到-10 ℃，然后向体系中加入139 mL48%氟硼酸水溶液；并于低温下将41.7 mL亚硝酸异戊酯溶于100 mL二氯甲烷溶液滴加到体系中；加料完毕后于-10℃搅拌反应40 min，撤掉冰盐水浴并逐渐使体系温度升至40 ℃搅拌反应20 min，冷却至室温后将混合液倒至4.5kg 碎冰中搅拌，用乙酸乙酯萃取3×1000mL，萃取液依次用水2×1000 mL，5%碳酸氢钠水溶液3×1000 mL洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物溶于200 mL甲苯，蒸干，残留物再溶于100 mL甲苯，再浓缩至干，浓缩后得2′,3′,5′-三-O-乙酰基-2-氟鸟苷；

（3）2′,3′,5′-三-O -乙酰基-2-氟-6-氯鸟苷的合成：将80g 2′,3′,5′-三-O-乙酰基-2-氟鸟苷、89.02g 三乙基苄基氯化铵、24.8 mL N,N-二甲基苯胺溶于440 mL乙腈中，加热至回流，并于回流温度下将105.7 mL 三氯氧磷加进体系，回流搅拌反应10min 后，将反应液直接倒入碎冰中，加NaHCO₃调pH至中性，有固体析出，抽滤干燥得2′,3′,5′-三-O -乙酰基-2-氟-6-氯鸟苷；

（4）2-氟-2′,3′,5′-三-O-乙酰基腺苷的合成：将100g化合物2′,3′,5′-三-O -乙酰基-2-氟-6-氯鸟苷溶于1000 mL 乙二醇二甲醚，并向混合液中通入氨气，反应结束后浓缩蒸出溶剂，剩余物料中加入2500 mL二氯甲烷，抽滤除去不溶物，滤液蒸馏浓缩，所得固体溶于异丙醇，然后向溶液中加入乙酸乙酯使固体析出，抽滤干燥，得浅黄色固体2-氟-2′,3′,5′-三-O-乙酰基腺苷。