[发明专利]达沙替尼一水合物的晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体涉及达沙替尼一水合物的晶形III、制备方法及其药物组合物。

背景技术

达沙替尼一水合物，分子式C₂₂H₂₆ClN₇O₂S.H2O，分子量506.02，CAS863127-77-9。商品名为SPRYCEL，是由BMS公司研发的一种口服的络氨酸激酶抑制剂，用于成人慢性髓性白血病(CML)，还可用于治疗费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病等疾病。其化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，化学结构如下：

中国专利CN200580011916.6(下文简称“916”)文件中记载了达沙替尼一水合物的一种晶态形式，以及两种溶剂化物的晶态形式，并披露了相应晶态形式的制备方法。其中晶态一水合物的制备方法为向达沙替尼无水物加入22倍乙醇和3倍水，加热至75℃溶解(或过滤)，并在75-80℃下保持以获得完全溶解，然后再加入8倍量的水，并保证水加入的速度保持在75-80℃之间，冷至75℃，加入一水合物的晶种，冷至70℃并在70℃保持约1小时。在2小时内从70℃冷至5℃，并在0-5℃保持至少2小时，过滤，洗涤，减压干燥得到。从实际操作看，达沙替尼无水物在专利用量的乙醇溶液中很难溶解，即使在回流状态下也无法实现完全溶解，并且需要预加晶种才可得到所需晶形。降温程序复杂，难于控制，能源消耗也较大。

CN201019026056.3(下文简称“056”)文件中记载了达沙替尼一水合物的晶形I和达沙替尼的多晶形物II，并披露了相应晶态形式的制备方法。其中达沙替尼一水合物的晶形I是将达沙替尼无水物加入二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，加热溶解，然后滴加一种水与有机溶媒的混合溶剂体系，其中有机溶媒为达沙替尼不溶或微溶的一种或几种的混合溶剂，保温后，搅拌下缓慢降温至0-5℃，使固体析出完全并养晶，过滤，干燥得到晶形I的达沙替尼一水合物。很显然，这种复杂体系下得到的晶体质量难于控制，而且工业化生产时将带来大量难于处理的有机废液，给环境保护带来巨大压力。

对于分子结构相同但晶形不同的药物，其有可能具有不同的生物利用度、溶解度、溶解速率、化学物理稳定性和流动性。这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理或生产。例如：针状结晶因带很多静电，从而显得非常粘。因此药物的多晶型对于药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义。

鉴于达沙替尼一水合物的药学价值，虽然达沙替尼一水合物的晶形已有报道，但仍然迫切需要一种理化性能优异，性质稳定的易于工业化生产的达沙替尼一水合物晶体。因为获得纯度优良、具有很确定晶形且重现性极好的该化合物是重要的，其结果是在制剂方面呈现出具有价值的特性，并且足够稳定以使得它可以长时间储存而没有对温度、光、湿度或氧气水平的特殊要求。

发明内容

本发明的发明人经大量的研究，惊奇地发现了达沙替尼一水合物的新的晶形，成功的克服了目前生产中的各种缺陷，得到了理化性能优异，性质稳定的易于工业化生产的达沙替尼一水合物晶体，称之为达沙替尼一水合物的晶形III。所述晶形在在制剂方面尤其显出有价值的特性。

本发明的目的，提供一种达沙替尼一水合物的新多晶型物，即达沙替尼一水合物的新晶形III。

具体地说本发明提供了一种达沙替尼一水合物的晶形III，其X-射线粉末衍射图谱基本上与图1中所示的一致，以度表示的2θ角在4.5±0.2、9.1±0.2、11.1±0.2、13.7±0.2、15.1±0.2、17.8±0.2、19.5±0.2、23.1±0.2、25.8±0.2、27.9±0.2处有衍射峰。

与“916”文件中记载的达沙替尼的一水合物相比，达沙替尼一水合物的晶形III具有更好的理化性质，稳定性更好，并有较快的溶出。

本发明的另一个目的是提供达沙替尼一水合物的新晶形III的制备方法，包括但不限于下述：

(1)将达沙替尼加入适量溶剂中；溶剂包括甲醇、乙腈、正丙醇、异丙醇、丙酮、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺等在加热条件下可以溶解达沙替尼并可与水互溶的溶剂。达沙替尼与溶剂的重量与体积比随溶剂的溶解度不同而不同，以使达沙替尼完全溶解为目标。

(2)加热使其溶解；加热温度可以从室温至溶剂回流，优选在回流条件下溶解，这样使用的溶剂量最少。