[发明专利]一种制备罗氟司特的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备N-(3，5二氯吡啶-4-基)-3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺(罗氟司特(Roflumilast))的新方法，属于医药技术领域。

背景技术

罗氟司特为一种治疗治疗慢性阻塞性肺疾病的药物。中文名：罗氟司特；英文名：Roflumilast Cas：162401-32-3；化学名：3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺，结构式如下所示。

美国专利US5712298报道了制备罗氟司特的合成方法，式(3)为其合成方法的起始原料，但该原料几乎无市售。

另外式(5)为合成罗氟司特的关键中间体，世界专利WO2005026095报道了以3，4-二羟基苯甲酸甲酯为起始原料经过选择性环丙甲基化、通氟利昂二氟甲基化、氢氧化钠水解3步反应来合成罗氟司特的关键中间体式3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(5)，该方案的优点在于步骤短，但是也有明显的缺点：副产物多且不易纯化。其特征是此步反应很容易上两个环丙甲基或者在原料4位上环丙甲基，而且两个副产物不容易纯化。

WO2004033430专利报道了用邻苯二酚为起始原料，经过选择性环丙甲基化、溴化、通氟利昂二氟甲基化、溴转变为羧基来合成罗氟司特的关键中间体式(5)，并进一步合成罗氟司特。该方法的第一步合成选择性较差，即副产物较多，不易纯化且收率低是该路线的缺点；另外上溴这一步，温度在-55℃左右，比较苛刻，不适合工业生产；溴转变为羧基一步使用到了钯催化剂和一氧化碳有毒气体，成本及安全方面都不适合工业生产。

综上所述，目前急需一条步骤短的适合工业生产的工艺路线来合成罗氟司特。为此我们采用了逆合成法来设计路线合成罗氟司特的重要中间体3-环丙甲氧基-4-羟基苯甲醛式(3)，具体的工艺路线是以异香兰素为起始原料经过环丙甲基化、脱甲基来合成中间体式(3)。

中间体(3)

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供了一种制备罗氟司特的方法，该方法步骤短，原料易得且便宜，反应选择性高，收率高，后处理简单。

本发明的技术方案是：一是用异香兰素经过两步反应合成制备罗氟司特的重要中间体3-环丙甲氧基-4-羟基苯甲醛式(3)，进一步按照美国专利US5712298合成关键中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸式(5)并最终合成罗氟司特式(7)。并对合成的粗品罗氟司特进行纯化得到高纯度罗氟司特。其中美国专利US5712298的起始原料为式(3)。

具体制备方法如下：

a、异香兰素式(1)经过环丙甲基化制得3-环丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛式(2)；

具体方法为：反应容器中加入异香兰素、氯甲基环丙烷或溴甲基环丙烷、碱、有机溶剂和相转移催化剂，于20～90℃下搅拌反应6-12小时；反应完毕后过滤，滤液经减压浓缩，乙酸乙酯溶解，碱洗，水洗，干燥和减压浓缩后得到3-环丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛；

所述异香兰素、氯甲基环丙烷或溴甲基环丙烷、碱和相转移催化剂的摩尔比为1∶1.5～1.6∶1.5～1.6∶0.001～0.007。所述有机溶剂的加入量为异香兰素质量的4～5倍。

使用的碱为三乙胺、二乙胺、碳酸钠或碳酸钾中的一种。使用的有机溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的一种。所述相转移催化剂为四丁基溴化铵或苄基三乙基氯化铵。

b、然后3-环丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛式(2)再经脱甲基来合成制备罗氟司特的重要中间体3-环丙甲氧基-4羟基-苯甲醛式(3)；

具体方法为：反应容器中加入3-环丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛、十二硫醇或乙硫醇、碱、有机溶剂和相转移催化剂，50～100℃(优选100℃)下保温反应6-12小时；反应完毕后降温，以碱溶液终止反应，然后经萃取、盐酸调PH为4、萃取、水洗、干燥、浓缩后得到3-环丙甲氧基-4羟基-苯甲醛。

所述3-环丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛、十二硫醇或乙硫醇、碱和相转移催化剂的摩尔比1∶1.6～1.8∶1.6～1.8∶0.001～0.003。所述有机溶剂的加入量为3-环丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛质量的3～4倍。

用于反应的碱为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾，优选甲醇钠。用于反应的溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或四氢呋喃，优选二甲基甲酰胺。相转移催化剂四丁基溴化铵或苄基三乙基氯化铵。