[发明专利]一种含银量极低的奈达铂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种含银量极低的奈达铂的制备方法。

背景技术

奈达铂(Nedaplatin)，化学名为(SP-4-3)-二氨[(羟基-κO)乙酸(2-)-κO]铂，英文化学名为(SP-4-3)-Diammine[(hydroxy-κO)acetato(2-)-κO]platinum，CAS[95734-82-0]，分子式：C₂H₈N₂O₃Pt，结构式为：

奈达铂是继顺铂、卡铂之后的新一代铂类抗肿瘤药。奈达铂由日本盐野义制药公司研究开发，于1995年首次在日本获准上市，用于治疗头颈部肿瘤、小细胞和非小细胞肺癌、食道癌、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌、子宫颈癌等。临床研究表明，奈达铂抗癌谱广，对多种实体瘤有效。对头颈部肿瘤的有效率超过40％，优于顺铂；对肺癌疗效与顺铂相当；对食道癌的有效率超过50％，高出顺铂约20％；对子宫颈癌的有效率超过40％。奈达铂的毒性谱与顺铂不同，其剂量限制性毒性为骨髓抑制所致的血小减少，但其耳毒性、肾毒性和胃肠道副反应较顺铂有所降低，与顺铂、卡铂无完全交叉耐药性。该药水溶性是顺铂的10倍，无需水化利尿，使用方便。奈达铂为肿瘤患者的临床治疗提供了更多的选择。

文献报道的奈达铂制备方法主要有(用化学反应式表示)：

方法1：(JP 59,222,497)

方法2：(US 4,575,550)

方法3：(中国医药工业杂志2003，34(6)：268)

方法4：(CN 200810058604.6；中国新药杂志2009，18(19)：1886)

方法5：(CN 200910094048.2；无机化学学报2009，25(8)：1375)

方法1需使用离子交换树脂，操作麻烦，生产成本高；方法3使用硫酸银，会引入新的钡离子杂质；方法4、5使用羟基乙酸银，增加了反应步骤。方法2最初的文献(JP 59,222,497)收率很低(15％)，后几经改进，收率可达50-60％，已成为奈达铂较为方便、经济的制备方法，也是目前国内外制药公司规模生产采用的方法。

上述制备方法大都使用银盐(硝酸银、硫酸银、羟基乙酸银等)，常规精制方法(如重结晶)很难将最终产品奈达铂中残余的银离子除尽，不可避免地造成银离子超标，银残留量在50-500ppm之间。银离子超标会导致药物产生相关的毒副反应(如出现累积性神经毒性症状)，还会因银离子存在影响药物(原料药及制剂)的稳定性(贮藏易发黑或出现黑色颗粒物)。欧美药品标准要求铂类抗肿瘤药物控制银离子残留在5ppm以下。现今，控制奈达铂原料药含银量小于5ppm，已成为药品质量控制的重要指标之一。

专利文献CN200710020343.4、CN200710020344.9及CN200710022407.4描述了2种获得含银量极低奈达铂的制备方法。

一种方法(CN200710020343.4)是在制备反应中间环节除银：将顺二碘二氨合铂与硝酸银10-30℃反应3-8小时，生成水合物硝酸顺二水二氨合铂(中间体)溶液，过滤，向滤液中加入碘化钾以除去微量银，10-30℃反应0.5-1小时后滤膜过滤，向溶液中加入羟基乙酸钠，调节pH至中性，于50-60℃反应3-10小时，减压浓缩，过滤干燥即得含银量极低的奈达铂。其中顺二碘二氨合铂与硝酸银反应摩尔比为1∶2；顺二碘二氨合铂与羟基乙酸钠反应摩尔比为1∶1；加入碘化钾的量与硝酸银的量摩尔比为0.1-0.01∶1。所得奈达铂含银量小于5ppm，含量大于99.0％，有关物质小于1.0％。

另一种方法(CN200710020344.9；CN200710022407.4)是在制备反应最后环节(获得奈达铂粗品)时除银：将粗品奈达铂溶于适量的热水中，向奈达铂溶液中加入碘化钾，过滤(除去残余的银离子)，滤液减压浓缩，过滤、干燥即得含银量极低的奈达铂。或向滤液中加入1-5倍体积量的甲醇(或乙醇、丙酮)析晶，冷却析晶，过滤、干燥即得。