[发明专利]神经变性疾病的治疗

说明书

本申请是申请号为200480012982.0(国际申请号为PCT/GB2004/002089)、申请日为2004年5月14日、发明名称为“神经变性疾病的治疗”的发明专利申请的分案申请。 

本发明涉及治疗神经变性疾病的方法，尤其是治疗其中转化生长因子β(TGF-β)特别是TGF-β1的增加是有益的那些神经变性疾病的方法。更具体而言，本发明提供了如多发性硬化症和由于头部创伤、中风和颅内出血引起的退化后遗症的治疗方法，其中神经功能从受损状态下得到好转或者恢复。本发明还提供包含不饱和脂肪酸部分的已知的和新的化合物在制备能够有效治疗上述病症的药物的新用途，更特别的是对于神经功能恢复能够达到以前不能到达的水平的成功。 

n-3和n-6不饱和型必需脂肪酸(EFAs)对大多数人生理紊乱具有有益作用已有大量报道。WO 02/02105(Laxdale有限公司)描述它们对于非常多的疾病的有益用途和作为全营养补剂的有益用途。Harbige(1998)Proc.Nut.Soc.57，555-562综述了在自身免疫疾病状态下含n-3和n-6酸的饮食的补充给药法，尤其特别提到富含γ-亚麻酸(GLA)和/或亚油酸(LA)的油酯如琉璃苣油在减少类风湿性关节炎临床重要体症和症状的益处的迹象。 

对多发性硬化症患者的两项研究特别提到指出使用含有n-6酸部分的油酯的治疗方法可以减少该病的复发和严重度(Miller等人(1973)和Bates等人(1978))，而确认该效果的进一步研究却失败了(Paty等人(1978)。这些论文报道患者每天补充20g亚油酸(18:2n-6)可影响多发性硬化症复发的持续时间和严重度，和对照组相比，复发频率更低、严重度更轻和持续时间更短。Bates特别提到已在1957 年被建议的亚油酸与γ-亚麻酸的混合物可在治疗炎症和自身免疫疾病中更有效，并开始这项研究。然而，发现当使用该组合进行实验时，每天给予3g油的复发患者(Naudicelle月见草油)在试验组中病情比对照组更严重。 

其它人的这些亚油酸研究的Meta分析(Dworkin等(1984))表明轻度多发性硬化症患者在长期的病症进程中复发率减少和严重度降低。后来对多发性硬化症的开放试验表明低脂肪饮食和/或控制饮食的n-3和n-6脂肪酸可能是有益的(Swank和Grimsgaard(1988)；Harbige等人(1990)。 

虽然MS的病因学尚不清楚，强有力的证据表明是疾病发病机制中存在自身免疫机制[Martino & Hartung 1999]。研究显示，与健康对照相比，MS患者有较高量的处于激活增长态的神经抗原自体反应T细胞，如髓磷脂碱性蛋白(MBP)和髓磷脂少突神经胶质细胞糖蛋白(MOG)自体激活的T细胞[Fredrikson等人1994，Kerlero de Rosbo等人1993，1997，Chou等人1992，Ota等人1990，Burns等人，1999，Zhang等人1994，Tejada-Simon等人2001]。轴突损伤的实际过程，例如MS中的慢性炎症、脱髓鞘和astrogliosis是复杂的，但认为白质炎症和脱髓鞘(作用)可确定该病严重度，近来研究表明MS中轴突损伤始于该病早期阶段并导致残疾(De Stefano等人，2001)。 

实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)是最常用的MS免疫介导作用的动物模型。对豚鼠的研究显示亚油酸部分地抑制了EAE的发生率和严重度(Meade等人(1978))。使用真菌或者植物来源的富含γ-亚麻酸的油脂而得到的全面保护作用可在大鼠和小鼠尊中都得到证实(Harbige等人(1995)，1997b)。这些研究证实了亚油酸和γ-亚麻酸在EAE临床和组织病理学上的疾病缓和作用。根据剂量，γ-亚麻酸对急性大鼠EAE具有全面保护作用，而亚麻酸对临床严重度有剂量依赖作用但不能取消(abolish)它。 

尽管这些是实验发现，已经认识到人类疾病，多发性硬化症是极其复杂的，可通过T细胞和其它免疫反应因子的活性而可逆的恶化或者改善。基于只用亚油酸得到的上述结果，认为n-6脂肪酸促进自身免疫和炎症疾病。体外饲喂小鼠γ-亚麻酸，TGF-β和PEG₂的产量显示非特异性增加；但同时有报道在急性和复发期EAE中TGF-β具有保护作用((Racke等人(1993)；Santambrogio等人(1993))，PG抑制剂如吲哚美辛，因而恶化疾病(Ovadia & Paterson(1982))。