[发明专利](R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗II型糖尿病药物西他列汀手性中间体的制备方法，更具体地，本发明涉及一种(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸的不对称合成方法。 

背景技术

西他列汀(Sitagliptin)是一种为二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制药，通过保护内源性肠降血糖素和增强其作用而控制血糖水平。 

式(I)是制备西他列汀的重要中间体，为了构建其中的手性氨基，有许多文献采用不同的方法进行了合成。如文献(J.Med.Chem，2005，48(1)，141-151)，利用手性辅剂诱导，产生一个手性的中心，除去辅剂部分得到手性的α氨基酸，再通过重氮甲烷的方法增碳得到化合物(I)，如Scheme 1所示。 

又如Merck公司专利WO2004087650，以2，4，5-三氟苯乙酸为原料，与Meldrum酸反应再醇解，得到β羰基酯，然后再不对称氢化得到手性羟基化合物，从而通过丁内酰氨中间体，将手性羟基变为手性氨基，得到类似式(I)的关键中间体，如Scheme 2所示。 

也有文献直接合成外消旋的氨基化合物，再用拆分的方法得到所需的R构型的异构体，如WO2010131025中所述。上述几种方法合成路线长，工序繁琐，或者由于拆分浪费了一半的原料，而另一个异构体很难利用。 

近期CN102153559中报道了采用L-天冬氨酸改造后的碘化物为原料与2，4，5-三氟卤苯反应的例子(Scheme 3)，但因为要先将三氟卤苯做成锌试剂，所以必须使用昂贵的钯催化剂来催化反应，不利于生产放大。 

为了解决上述各种问题，本发明采用L-天冬氨酸-4-酯为起始原料，通过简单的改造，在廉价的铜盐催化下直接与2，4，5-三氟苯基溴化镁偶联，所得的产物保留了L-天冬氨酸的手性结构，从而得到了光学纯的式(I)化合物。该方法原料便宜，路线简洁，避免了不对称氢化或拆分工艺的繁琐步骤，有利于工业化生产。 

发明内容

(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(I)是制备西他列汀的关键手性中间体。鉴于以上方法的不足之处，本发明设计了以下合成方案(Scheme 4)。 

本发明人通过实验发现，磺酸酯或卤化物(II)可以与格氏试剂2，4，5-三氟苯基溴化镁(VI)在铜盐催化剂的催化下发生偶联反应，形成碳碳键，所得到的偶联产物(VII)保留着与L-天冬氨酸一致的手性氨基结构。偶联产物(VII)再通过水解，可以得到对映纯的式(I)化合物。 

其中，R为C_1-4烷基或苄基，X为甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、溴、碘；所用的 铜盐催化剂为CuBr-Me₂S络合物；偶联反应采用的溶剂可以为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或者乙醚等醚类化合物；偶联反应的反应温度在-78℃～20℃间进行。 

根据本领域技术人员熟知的方法，式(VII)化合物在碱性条件下水解即可得到化合物(I)，所用的碱为LiOH、NaOH或KOH，溶剂为醇，如甲醇、乙醇等；反应温度在室温～100oC间。若R为苄基，也可在Pd/C等催化剂的存在下催化氢解，得到相应的酸。 

式(II)化合物可以通过以下路线合成，如Scheme 5所示。 

其中，R与X如前所述。 

以L-天冬氨酸-4-酯为起始原料，采用已知的方法即可制备式(II)化合物。如先将L-天冬氨酸-4-酯的氨基用Boc保护(Heterocycles，1997，335)；然后将式(IV)的羧酸与氯甲酸酯反应做成活化酯，用NaBH4还原，得到伯醇化合物(V)(J.Org.Chem.2001，66(5)，1919)；再将式(V)与烷基磺酰氯反应，就得到了如式(II)的磺酸酯化合物(J.Med.Chem.1999，42(1)，95)，磺酸酯化合物(II)可继续反应生成相应的卤化物。 

具体实施方式

实施例1：(S)-4-对甲苯磺酰氧基-3-叔丁氧羰基氨基丁酸甲酯(1-3)的制备 

第一步N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯(1-1)的制备