[发明专利]一种制备头孢匹胺酸的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种制备头孢匹胺酸的方法。

背景技术

头孢匹胺(Cefpiramide)属于第三代头孢菌素类抗菌药，是由日本住友制药株式会社和山之内制药株式会社联合研制开发的，并于1985年在日本首次上市，已被美国与日本药典所收载，适用于敏感G+和G-菌如大肠杆菌、变形杆菌属、肺炎克雷伯菌、绿脓杆菌、流感杆菌、肺炎球菌、金葡球菌所致的肺炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、支气管扩张症并发感染、肾盂肾炎、膀肤炎、胆囊炎、胆管炎、腹膜炎、子宫附件炎等感染性疾病。

头孢匹胺酸的化学名为(6R，7R)-7-[(2R)-(4-羟基-6-甲基-3-吡啶)甲酰胺基-2-(4-轻基苯基)乙酰胺基]-3-[(1-甲基-1H四唑-5-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，其结构式如下：

头孢匹胺酸可以视为由侧链(R2)-2-[(4-羟基-6-甲基-3-吡啶)甲酰胺基]-2-(4-羟基苯基)乙酸(A-B部分，简称侧链酸)和母核(6R，R7)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(C-D部分，简称7-ATCA)组成，目前已有的头孢匹胺酸制备方法包括将侧链酸的羧基与母核的氨基在一定条件下通过酰化反应缩合而成。但是，该反应中7-ATCA的处理通常是在二氯甲烷中加入三甲基氯硅烷和三乙胺进行三甲基氯硅烷基保护反应，保护后的反应液为混悬液，非均相反应不能保证保护反应的完全度，容易影响后续反应的效果。此外，反应完成后还需要将反应液转入二氯甲烷水混合液中水解析晶，需要快搅，容易出油结团，不适合大规模生产。

因此，仍然有必要改进头孢匹胺酸的合成方法。

发明内容

因此，本发明的目的是提供一种改进的制备头孢匹胺酸的方法。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。本发明提供一种制备头孢匹胺酸的方法，所述方法采用N，O-双三甲硅基乙酰胺作为反应物(6R，7R)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的三甲基氯硅烷基保护剂。

在一个优选的实施方案中，本发明提供的方法包括以下步骤：

1)将(6R，7R)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(7-ATCA)加入二氯甲烷中搅拌，再加入N，O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)进行三甲基氯硅烷基保护反应，搅拌反应至溶清；

2)将D-α-(6-甲基-4-羟基烟酰胺)-4-羟基苯基乙酸(HOPG-NAD，匹胺7位侧链，)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，降温至-60～-50℃，滴加氯甲酸乙酯(ECF)和N-甲基吗啉(N-MMP)进行反应，反应时间为例如1小时；

3)将步骤1)所得溶液滴加至步骤2)所得溶液中，于-60～-50℃反应4-6小时，优选地，于-55℃反应4小时；

4)将步骤3)所得溶液升温至0～10℃，搅拌滴加碳酸氢钠溶液，水解(以脱去头孢匹胺酸的保护基，并且将反应产物成盐溶于水中，方便后面提取)，过滤，滤液静置分层，有机相加水萃取二次，合并所得水相，加入丙酮，调pH至1～2，析晶，即得。

优选地，所述步骤1)中(6R，7R)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸与二氯甲烷、N，O-双三甲硅基乙酰胺的重量体积比(g∶ml∶ml)为3～4∶15～16∶5～6，更优选地，三者的用量分别为38克，160毫升，57毫升。

优选地，所述步骤1)中的(6R，7R)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸是通过以下方法制备的：将7-氨基头孢烷酸(7-ACA)与1-甲基-1H-四氮唑-5-硫醇(MMT)加入至乙腈中搅拌，于28～32℃下再滴加入催化剂三氟化硼乙腈络合物(BC)中进行反应，反应时间为1～3小时，优选1.5小时，析晶，即得。