[发明专利]前体肽基团突变产生的环噻唑霉素类似物及用途有效
申请号: | 201110324656.5 | 申请日: | 2011-10-21 |
公开(公告)号: | CN102532275A | 公开(公告)日: | 2012-07-04 |
发明(设计)人: | 邓子新;邬益鸣;黄曦;殷俊 | 申请(专利权)人: | 上海交通大学 |
主分类号: | C07K7/56 | 分类号: | C07K7/56;C12N15/11;C12N15/76;A01N43/90;A01P21/00 |
代理公司: | 上海汉声知识产权代理有限公司 31236 | 代理人: | 郭国中 |
地址: | 20024*** | 国省代码: | 上海;31 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 前体肽 基团 突变 产生 噻唑 霉素 类似物 用途 | ||
技术领域
本发明属于微生物资源和基因工程领域,具体涉及前体肽基团突变产生环噻唑霉素类似物及其方法和用途。
背景技术
抗生素(antibiotics)是由微生物(包括细菌、真菌、放线菌属)或者高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或者其他活性的一类次级代谢产物,能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。20世纪40年代,青霉素应用于临床标志着抗生素的诞生。自1928年Alexander Fleming发现第一个抗生素——青霉素以来,科学家已经发现了近万种抗生素,它们中的绝大多数都是毒性太大,不适合作为治疗人类和牲畜传染病的药品,不过临床应用的抗生素已有达近百种之多,有些能够抑制微生物的生长,有些能够抑制寄生虫的繁殖,有些能够用来除草,有些能够用来治疗心血管疾病,还有些能够抑制人体免疫反应,用作人体器官移植手术中,所以,正是由于抗生素的存在,使得人类能够战胜了一次次的感染性疾病,保持健康。
20世纪60年代末,伴随着抗生素和疫苗在全球范围内的快速普及与发展,感染性疾病逐渐被人类控制住,到1988年时,感染性疾病甚至被控制在美国死亡率最高的10大疾病之外。然而,也从那时起,随着抗生素的滥用,抗生素耐药问题逐渐呈现在人类面前,但是当时这些问题被未被人类所重视,这直接导致感染性疾病卷土从来,成为死亡率第三高的疾病,更令人恐怖的是滥用和错用抗生素导致的抗生素耐药性催生了“超级细菌”,即所有已经的抗生素都对其无效。目前,抗生素耐药性已经成为了“全球威胁”,这也更加促进了人类对新型抗生素的研究与发展,尤其是抗高耐药性致病菌的抗生素新药的研究承担着拯救人类的责任。在众多新型抗生素之中,硫肽类抗生素凭借着十分独特的结构特征已经极富潜力的应用价值,受到了包括各国科学家在内的全世界人民的广泛关注。
硫肽类抗生素是一类源于微生物,富含硫元素、结构被高度修饰的重要天然产物,到目前为止,已经发现80余种。尽管它们存在着整体上的结构差异,但是它们共同具有典型的结构特征:(1)硫肽类抗生素都富含经高度修饰且含有硫的环形(macrocyclic)多肽;(2)在空间结构的中心位置上是一个被三位或者四位噻唑环取代的含氮杂环(如吡啶pyridine和脱水哌啶dehydrapiperidine);(3)在这个中心杂环的周围分布着众多个被修饰过的异分子环状氨基酸残基(heterocyclic residues),其中包括噻唑(thiazoles),噁唑(oxazoles),和脱氢氨基酸(dehydroamino acids)[Chem Rev(2005)105,685-714]。除了这些诸多的结构共性之外,大多数硫肽类抗生素在生物活性方面也有着共同的特点:(1)硫肽类抗生素在医药与农业方面有广泛的应用价值,硫链丝菌素(thiostrepton)能够抑制核糖体合成蛋白[J Mol Biol(1998)276,391-404],还能诱导TipA蛋白的大量合成[J Bacteriol(1989)171,1459-1466];(2)环噻唑霉素(cyclothiazomycin)则是一种具有潜在应用前景的肾素抑制剂(renin inhibitor),与此同时对水稻胡麻等农作物致病真菌也有抑制杀菌的作用[J Antibiot(1991)44,582-8;Bioorg Med Chem(2006)14,8259-70];(3)在已经的硫肽类抗生素中有相当多的抗生素对各种高耐药性致病菌株都有抑制作用,包括MRSA(methicillin-resistant Staphylococcus aureus,),PRSP(penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae)和VRE(vancomycin-resistant enterococci)[Chem Rev(2005)105,685-714;Chem Biol(2009)16,141-147]。这特点极大地激发了各国科学家对硫肽类抗生素的研究热情,使得科学家对能研制出抗高耐药性致病菌株的新药充满信心。
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