[发明专利]一种埃索美拉唑及其盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备埃索美拉唑及其钠盐、镁盐、锂盐、钾盐、钙盐和铵盐的新方法。

背景技术

奥美拉唑是第一个上市的质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)，主要通过细胞色素P450的同工酶系统CYF2C19和CYP3A4代谢，而CYF2C19基因存在多态性，有两种表型：快速代谢(EM)型和慢代谢(PM)型，其中亚洲人中12％-22％属PM型。(R)-奥美拉唑主要由CYP2C19代谢为非活性物质，而(S)-奥美拉唑更多地由CYP3A4代谢，且代谢速率很慢，因此，在PM人群中的奥美拉唑最大血药浓度与EM者相比约高7倍，这种差异会导致对不同患者间的疗效有巨大差异。

奥美拉唑是R型和S型两种光学异构体1∶1的混合物，而埃索美拉唑是单一的S型异构体，肝脏首过效应较低。R型异构体主要由CYP2C19代谢，其代谢为非活性物质的速率快，而S型异构体更多地由CYP3A4代谢，对CYP2C19依赖性小，且代谢速率很慢，故血浆中活性药物浓度高而持久，药物之间相互影响小，生物利用度和血浆浓度较奥美拉唑或R型异构体为高，半衰期延长为2h以上。因此，药效比奥美拉唑高而持久。此外，埃索美拉唑夜间酸抑制能力强，药效呈现时间剂量依赖性。单次口服血药浓度达峰时间为1～2h，血浓度峰值随剂量而相应增高，表观分布容积为与血浆蛋白结合率为97％。老年人、肾功能不全和轻中度肝功能不全患者的血浆浓度，时间曲线下面积与正常人相似，所以不需调整剂量。严重肝功能不全的患者需相应减量。对健康志愿者研究发现，埃索美拉唑比兰索拉唑或雷贝拉唑抑酸作用更强，而对细胞色素P450的抑制能力弱于奥美拉唑和其他的R型异构体。此外，本品在小肠内吸收，口服后吸收比较一致，个体差异少，对疗效的预测性好，也是优于奥美拉唑之处。

埃索美拉唑化学名称为：(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，其化学结构式为：

瑞典AstraZeneca公司90年代早期解决了旋光选择性合成工艺，通过微生物学和酶的方法合成了单一异构体，并单独为奥美拉唑的(S)-异构体申请了专利(CN 94190335.4)，即通用名埃索美拉唑(esomeprazole)，成为全球第一个异构体质子泵抑制剂(I-PPI)，并以商品名Nexiumò(耐信)在1999年批准为新药，由于其药代动力学的特点，治疗胃食管反流病(GERD)优于目前已有的4种PPI(奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑)。

目前埃索美拉唑的制备方法主要包括：

1.生物酶催化氧化法：专利WO9617076等介绍了利用生物酶对(5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑)进行催化氧化，得到(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。此方法催化氧化结果较好，但生产成本较高；

2.拆分法：专利DE4035455、WO9427988、WO2010072759等介绍了利用化学法或生物酶法对消旋体奥美拉唑进行拆分的方法得到(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑光学纯度的(S)-奥美拉唑，此方法造成了奥美拉唑原料的浪费，增加了生产成本；

3.手性催化剂催化的不对称氧化法：专利US5714504、CN95194956、WO2004052881等介绍了利用手性配体与金属络合催化硫醚的不对称氧化，得到(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。但此方法存在重金属污染，不利于环保。

因此，开发一条生产成本底、绿色无污染的路线来制备高纯度的(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑具有重要的实用意义。