[发明专利]芳香环脲类螺环药物模板的合成方法及在抗肿瘤药中应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种芳香环脲类螺环药物模板的合成方法及其在抗肿瘤药中应用。

背景技术

最早于20世纪70年代，螺环类化合物被发现具有生物活性。经过30多年的研究开发，多种螺环类衍生物已被证实具有前景广阔的治疗作用，如抗抑郁、抑制新生血管的生成（抗肿瘤）、抗血小板的凝聚（抗血栓）、抗阿尔海默茨病（老年性痴呆）等。芳香环脲类螺环结构1中由于同时包含氢键受体和给体。氢键受体和给体的同时存在能够增加底物与靶点的作用机会，因而可能提高底物与蛋白靶点的结合度，达到增加底物活性的作用，已被广泛证明具有多种生理活性，最近受到很多关注。

最近，专利 US2003/153752 报道了含药物模板2 的化合物是丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶的抑制剂，从而可用于治疗癌症，风湿性关节炎，免疫缺陷等。专利 WO2006/119646 则报道了同样的母核衍生物 2 显示出抗丙型肝炎病毒，猪瘟病毒，登革热病毒和黄热病病毒的功效。EP1619193 报道了含模板3的衍生物显示出抗多种炎症，抗过敏以及抗艾滋病的作用；

          

以下为部分专利或文献中已公开的，与本发明技术密切相关的几个化合物的示例：

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关于芳香环脲类螺环类药物模板的合成，文献报道的主要方法包括：

专利（US200787448）报道了从1-苄基-4-哌啶酮 4 经过氨基并氰基化，然后通过氯磺酸异氰酸酯关环得到3位N取代的环内酰胺化合物 5，烷基化后得到1，3位N取代的产物 6，最后经过选择性还原羰基得到1位、3位取代的环脲类化合物7。如下式1所示：

方法：（i）对甲氧基苯乙胺，冰醋酸，三甲基硅腈，冰浴至室温；（ii）氯磺酸异氰酸酯，盐酸，二氯甲烷，回流；（iii）溴代异丁烷，碳酸钾，二甲基亚砜，50^oC；（iv）硼氢化钠，甲醇，室温；（v）硼氢化钠，三氟醋酸，室温。

该方法是目前制备1位、3位双取代的环脲类化合物最常用的合成方法。此方法需要5步才能得到1位、3位双取代的环脲类化合物，路线长，不适宜大规模制备。

对于单取代的环脲类化合物，文献报道多为1位N的单取代化合物。

文献（J. Med. Chem.1995, 38, 3772）报道由1-苯甲氧羰酰-4-哌啶酮8合成1位取代的环脲类螺环化合物10，如下式2所示：

方法：（i）碳酸铵，氰化钾；（ii）苄溴，碳酸钾，N, N’-二甲基甲酰胺；（iii）氢化铝锂，四氢呋喃；（iv）硼氢化钠，甲酸。

上述方法首先在氰化钾和碳酸铵的作用下得到双酰胺化合物，该化合物在苄溴，碳酸钾的条件下可以选择性得到1位N烷基化产物9，接着通过两步还原得到1位取代的环脲类螺环化合物10。

对于合成3位N取代的环脲类螺环化合物鲜有报道。文献（J. Med. Chem.2000, 43, 4045）报道由3-羟基奎宁环－3－腈直接合成3位取代的环脲类螺环化合物12，如下式3所示：

方法：（i）甲胺，甲醇；（ii）氢气，雷尼镍，甲醇胺；（iii）N,N’-羰基二咪唑（CDI），二异丙基乙基胺，四氢呋喃。

该报道方法虽然直接制备了3位N上取代的环脲类螺环类化合物，但是所需原料来源较少，需要自行制备，不适宜增加化合物的多样性。

综上所述，对于制备经过1，3位双取代的环脲类化合物，需要先通过氯磺酸异氰酸酯环化制备3位N取代的环内酰胺化合物，再通过烷基化后得到1，3位N取代的产物，最后经过选择性还原羰基得到1位、3位双取代的环脲类化合物。反应步骤长，效率低，不适应大规模衍生物合成。对于制备3位单取代的环脲类化合物，目前国内外鲜有报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种高效、具备大规模制备芳香环脲类螺环类药物模板的合成方法及其在抗肿瘤药方面的应用。需要解决的技术问题是：以往合成此类化合物需要先制备3位N取代的环内酰胺化合物，再通过烷基化后得到1，3位N取代的产物，最后经过选择性还原羰基得到产物1位、3位双取代的环脲类化合物。原方法反应步骤多，效率低，不利于大规模合成。