[发明专利]一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法

说明书

(一)技术领域：

本发明涉及一种手性氨基酸盐酸盐的合成方法，特别是一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法。

(二)背景技术：

手性氨基酸是合成多肽和内酰胺类抗生素等药物的重要中间体，被广泛应用于医药合成、农药合成、食品添加剂、新材料合成和精细化学品的开发等领域。然而人工合成的氨基酸大多是外消旋体，外消旋氨基酸的两个对映体往往在活性、代谢过程及毒性方面存在显著差异，如二十世纪50年代中期臭名昭著的“反应停”(Thalidomide，沙利度胺)作为镇静剂用于消除孕妇早期妊娠反应，但不久就发现服用此药物的孕妇生出的婴儿出现畸形，经研究发现具有镇静作用的是(R)-对映体，而致畸作用是由(S)-对映体引起的。因此，如何制备和分离得到光学纯的对映体在药物合成领域意义重大。

α-烃基取代的甘氨酸盐酸盐作为最简单的一类氨基酸衍生物，广泛应用于很多重要的蛋白酶抑制剂和其他手性医药中间体的合成，如杀真菌药2-咪唑啉-5-酮和2-咪唑啉-5-硫酮的合成(EP-A-0629616)，因此如何得到其光学纯的对映体被广泛研究。目前，制备手性化合物的方法主要包括拆分法和不对称合成法，现阶段报道的制备手性α-烃基取代甘氨酸的方法仍以拆分为主，如：

1.酶水解法(CN2008/10123862.8)：该法使用枯草杆菌蛋白酶交联酶晶体选择性水解消旋的烯丙基甘氨酸酯，分别得到单一构型的烯丙基甘氨酸和烯丙基甘氨酸酯。此方法所得产品光学纯度较高，且催化剂可回收，但是由于酶的特殊性质，必须要求严格控制反应过程的温度和pH值，且酶催化反应时间一般较长，使用该法大规模生产必然造成能源浪费，同时该法通过倒酸碱分离对映体，必然产生大量废水，给环境带来巨大压力。

2.由外消旋乙内酰脲与拆分试剂接触制备手性氨基酸(CN2002/00803007.3)：该法通过将外消旋乙内酰脲、拆分试剂和碱在适当的溶剂中搅拌混合，并于高温加热，冷却后酸化得到手性氨基酸。此方法所用拆分试剂可以回收，且工艺简单，但是高温反应对设备的要求较高，能源消耗较大，且所得产物的光学纯度不稳定，收率较低，故不适合规模化生产。

因此，为解决现有技术中存在的难题，急待找到一条成本低廉，工艺简单，收率和光学纯度均较高，且适合规模化生产的切实可行的合成路线。

(三)发明内容：

本发明的目的在于提供一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法，该法所需原料廉价易得，工艺稳定，操作简单，反应收率较高，尤其是结合不对称合成和化学拆分法，制备得到光学纯度大于99％的α-烃基取代甘氨酸盐酸盐，为规模化生产光学纯的α-烃基取代甘氨酸盐酸盐提供了一种新的思路和方法。

本发明所述手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐主要是指

本发明的技术方案：一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法，其特征在于具体步骤如下：

(1)缩合：向反应容器中依次加入烃类溶剂、手性辅剂(S)-樟脑、主原料甘氨酸叔丁酯搅拌均匀后，滴加催化剂三氟化硼乙醚，反应温度为80～110℃；反应完毕后，体系降温、碱洗至pH＝7～8、分液、有机相浓缩得产品其中，手性辅剂(S)-樟脑与主原料甘氨酸叔丁酯的摩尔比为1.0∶1.0～1.8，手性辅剂(S)-樟脑与三氟化硼乙醚的摩尔比为1.0∶0.01～0.02，手性辅剂(S)-樟脑和烃类溶剂的用量比为1g/1～10mL；

(2)取代：向反应容器中加入醚类溶剂和碱，降温至-20～10℃，滴加含有步骤(1)中制得的有机相浓缩的产品，即步骤(2)中的主原料的醚类溶剂，搅拌0.3-1小时后，滴加卤代烃X-R，滴毕，于-20～10℃反应1-2小时，反应完毕，加水终止反应，分液、有机相浓缩得产品de值为50％～65％，其中，R为C1～C12的饱和或不饱和烷基或者C1～C12的饱和或不饱和烷基取代的苯基，X为Cl、Br、I，主原料与卤代烃X-R的摩尔比为1.0∶1.0～1.8，主原料与碱的摩尔比为1.0∶1.0～1.8，主原料和首先加入的醚类溶剂的用量比为1g/6～12mL，主原料和降温后加入的醚类溶剂的用量比为1g/2～6mL，主原料和终止反应用水的用量比为1g/2～6mL；