[发明专利]一种酶催化合成坦西莫司的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种坦西莫司的制备方法，特别涉及一种酶催化合成坦西莫司的方法。

背景技术

坦西莫司(temsirolimus)，又名西罗莫司酯化物；雷帕霉素-42-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙烯酸酯，其是一种由惠氏医药(现已合并到辉瑞医药)研发用于治疗进展性肾癌的靶向性抗肿瘤药物，2007年获FDA批文。坦西莫司可以特异性的抑制mTOR激酶，从而抑制肿瘤细胞的增殖、生长，使肿瘤细胞停滞在G1期；同时，它还可以抑制VEGF的合成，从而抑制肿瘤血管的形成。

坦西莫司通过雷帕霉素42位羟基与2，2二羟甲基丙酸酯化得到。雷帕霉素是一个大环内酯类免疫抑制剂，其分子内具有多个羟基，因此区位特异性的酯化反应有一定的困难，特别是31位羟基。美国专利US 5362718(实施例10)提供了一种雷帕霉素42位羟基酯化制备坦西莫司(原研公司代号CCI-779)的方法，该方法的缺点是不具有区位选择性，在得到42位酯化的坦西莫司外，生成31位酯化和31，42二酯化的副产物。美国专利US 6277983提供了一种区位选择性的合成坦西莫司的方法，通过形成31位硅烷化保护的中间产物合成坦西莫司，该方法虽然提高了雷帕霉素42位酯化的区位选择性，但是反应步骤复杂，此外，由于雷帕霉素对酸碱不稳定，反应生成的副产物较多，收率低，成本高。

酶催化方法相对于化学合成方法，反应条件温和，反应特异性高，因而在区位特异性的合成上广受推崇。美国专利US 7268144提供了几个脂肪酶催化合成坦西莫司的方法。该方法将异亚丙基保护的2，2二羟甲基丙酸通过乙烯基或异丙烯基活化，然后用脂肪酶转酰化得到异亚丙基保护的坦西莫司，进一步水解得到坦西莫司。该方法具有反应条件温和，特异性高的优点。但是反应合成烯醇酯侧链需要昂贵的过渡金属钯催化，并在乙酸乙烯酯中回流，存在一定的安全隐患；所合成的烯醇酯侧链不稳定，纯化困难；商业化生产，有必要筛选出价格更低廉的其它酶催化剂；此外，脂肪酶催化反应的时候产生副产物乙醛，乙醛低沸点(21℃)低闪电(-40℃)，容易爆炸，而且对酶、对人体有毒害作用，这些缺点限制了该方法的工业化应用。

综上，需要提供一种成本更加低廉、操作更方便、更加安全有效的坦西莫司的合成方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种改进的酶催化合成坦西莫司的方法，其成本更加低廉、操作更方便、更加安全有效。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

一种以雷帕霉素为原料通过酶催化合成坦西莫司的方法，该方法采取以下合成路线：

步骤(1)中，使雷帕霉素与化合物1在水解酶的作用下，在溶剂中反应得到化合物2，化合物2经步骤(2)常规的去保护反应得到坦西莫司；

化合物1和2中：