[发明专利]基于流速调节的静脉注射药动学模型的体外模拟方法

说明书

技术领域

本发明属于体外药动学/药效学(Pharmacokinetic/pharmacodynamic，PK/PD)研究领域，涉及一种基于流速调节的静脉注射药动学模型的体外模拟方法。

背景技术

体外药代动力学/药效动力学(Pharmacokinetic/pharmaco-dynamic，PK/PD)技术是近几十年来兴起的新药研究手段之一，利用体外装置研究药物的药动学过程及其药效学，为体内合理给药方案制订提供依据；该技术需要基于一套可模拟药物的体内动力学过程同时又能满足药效学动态观察要求的体外装置，即体外药动学模型。本领域的研究中，常需要在一套体外装置中模拟药物在体内的药动学过程，同时研究该药物在浓度动态变化过程中的药效学；其中，药物在体内的常见过程包括：一房室模型和二房室模型，根据给药方式又可划分为静脉注射模型、静脉滴注模型和血管外给药模型(例如口服模型)。所述的技术尤其适合于以微生物、肿瘤细胞等生命体为作用对象的药效学研究，因为在该类研究中能够较容易地在一个密闭培养体系中实现药动学模拟与动态药效学观察两方面的要求。

所述的体外药动学模型的核心结构包括新鲜储液罐、反应室、废液缸、蠕动泵、硅胶管和搅拌器等(如图1所示)；所述反应室为药物浓度动态变化、药物与作用靶标相互反应的空间；由于药效研究需要，反应室常置于特定环境中，或在结构上有特殊修饰；蠕动泵作为驱动系统将液体从储液罐按一定流速泵入反应室，同时反应室中在压力作用下又有等量液体排出从而形成反应室药物浓度的特定变化；所述硅胶管作为各部件的连接管道，搅拌器作用于反应室中的液态体系，使得药物分布及其对靶标的作用在整个体系中分散均匀。

此外，所述的体外药动学模型研究技术的关键包括PK模拟和PD模拟两个方面：PK模拟技术的关键在于如何通过控制反应室中的液量、液体流速以及通过对装置结构的修饰以实现对体内药动学的模拟；PD模拟技术的关键在于对反应室结构的改造，使其能够满足动态药效学观察的要求。所述的PK模拟与PD模拟对模型结构的需求经常相互冲突，满足PK模拟的精确性常需要对反应室加增辅助装置从而导致模型可操作性的牺牲甚至还会影响到药效学观察，例如满足二房室模型体外模拟增加的周边室导致了操作难度增加同时也引起了细菌在反应室与周边室内的流通进而影响反应室内细菌计数。同样，满足PD研究目的同时也会由于结构的改变而对PK模拟带来影响，例如为了避免细菌流失所采用的中空纤维柱模型会由于药物吸附影响PK模拟。

目前，所述药动学的体外模拟在整个体外PK/PD研究中处于基础性地位，对PK模拟的精确度直接关系到体外PK/PD的整体研究质量。当前，体外PK/PD技术对PK的模拟还局限于对线性药动学的模拟而且还需要在形式上作简化，即以非房室模型参数为基础将一定浓度的药物按照指定的速率清除；所述模拟只关注了药物在血液中的最高浓度及整体消除半衰期，忽略了药物在动力学过程中的细节，特别是在对二室、三室模型药代动力学的模拟时会有较大偏差；虽然，引入辅助腔室可实现对二室、三室模型药代动力学的模拟，但上述方法会使整个体外模型的结构及其可操作性变得非常复杂。此外，若模型结构中没有防范细菌或肿瘤细胞等在中央室与周边室之间流通的措施时，上述方法将不能对药效学做出准确评价；因此，对二室、三室模型药代动力学的模拟目前还停留于理论或近似模拟阶段，如何在体外精确模拟药物在体内的动力学过程同时保证模型的可操作性是本技术领域需要解决的关键问题。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的缺陷和不足，提供一种基于流速调节的静脉注射药动学模型的体外模拟方法。

本发明以体外药动学模型的流速作为突破口以克服PK模拟与PD研究之间的冲突，通过流速动态调节实现在简单装置中精确模拟体内静脉注射给药药动学，例如一室、二室或三室模型等；本发明所述的体外模拟方法可使体外PK模拟对反应室结构的依赖性显著降低，使体外模型装置有更大的改造空间以满足药效研究需求。

具体而言，本发明是基于流速可调的蠕动泵的流速计算方法，其特点在于，包括：采用公式法与递推法；

所述的公式法、递推法均适用于各种单次静脉注射给药的药动学(包括一房室、二房室和三房室模型，以及零级药动学模型)模拟中的流速计算：

(1)公式法

所述的公式法是基于药动学参数直接计算体外模型流速的方法，对于线性药动学模型的体外模拟，其通用的流速计算公式如下：