[发明专利]苯胺取代的喹唑啉衍生物

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及苯胺取代的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂及药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗过度增生疾病和慢性阻塞性肺病的药物中的用途。

2、背景技术

蛋白酪氨酸激酶是一类将磷酸基团从ATP催化转移到位于蛋白质底物的酪氨酸残基的酶，其在正常细胞生长中起作用。许多生长因子受体蛋白通过酪氨酸激酶起作用，并且通过该过程影响信号，进而调节细胞生长。然而，在某些条件下，这些受体或者突变或者过量表达变得异常，引起细胞繁殖不受控制，导致肿瘤生长，最终引发熟知的疾病——癌。生长因子受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂通过抑制上述磷酸化过程，起到治疗癌症的作用。

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)是一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，是鸟类成红细胞白血病病毒(avian erythroblasticleukemia viral，v-erb-b)致癌基因同源体。人EGFR/HER1/ErbB-1与HER2(human epidermal growth factor receptor-2)/ErbB-2/Teu/p185，HER3/ErbB-3，HER4/ErbB-4等被归入HER/ErbB家族，同属于蛋白酪氨酸激酶(PTKs)。临床研究表明，EGFR等在上皮来源的肿瘤，如头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤中都过表达。Pan-HER酪氨酸激酶抑制剂通过与ATP竞争性结合胞内区激酶催化位点，阻断分子内酪氨酸的自身磷酸化，阻断酪氨酸激酶活化，抑制HER家族激活，从而抑制细胞周期进程、加速细胞凋亡发挥治疗作用。Pan-HER酪氨酸激酶抑制剂除了有效抑制EGFR外，还对HER2/4具有抑制作用，目前已有药物进入临床研究阶段，研究结果表明这种对HER/ErbB家族均有抑制作用的药物除了提高了药物活性外，还减少了耐药性的产生。

目前上市的药物包括选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(gefitinb，Iressa，ZD1839)、埃罗替尼(erlotinib，Tarceva，OSI 774)以及EGFR/HER2双重抑制剂拉帕替尼(Lapatinib，Tykerb，GW572016)。研究发现，某些肿瘤初始对其产生良好的治疗反应，然而治疗几个月后又出现疾病进展，产生天然或继发性耐药。

本发明以开发同时具有优良的抗肿瘤作用和减少耐药性产生的药物为目标，发现了具有Pan-HER抑制作用的苯胺取代的喹唑啉衍生物。

3、发明内容

本发明提供了一类治疗肿瘤的化合物，具体技术方案如下：

通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：

其中，R¹选自：未被取代或被1～2个Q₁取代的以下基团：

C_1-6烷基，C_3-6烯基，C_3-6炔基，6-10元并环C_0-6烷基，7-10元螺环C_0-6烷基，或7-10元桥环C_0-6烷基，且所述并环、螺环、桥环中的碳原子可以被1～3个O、S(O)_m、N(H)_m、N(CH₃)、C(O)替换，

Q₁选自：卤素原子，羟基，氨基，羧基，氰基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷基胺基，二(C_1-6烷基)胺基，C_1-6烷基羰氧基，C_1-6烷基酰胺基，C_1-6烷基磺酰基，C_1-6烷基亚磺酰基，C_1-6烷基磺酰胺基，或C_3-8环烷基；

R²选自：氢原子，或未被取代或被1～2个Q₂取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基，