[发明专利]雷公藤红素衍生物及其制备和在治备抗肿瘤药物中的应用

权利要求书

1.一种如式(I)所示的雷公藤红素及衍生物。

其中，R₁为H、C1-C6直链或支链烷基、苄基及苯环上有取代基的苄基，苯环上的取代基为氟、氯、甲氧基或硝基；R₂或R₃各自独立为C5-C6的环状烃基、C1-C6的链状烷基、苯基及取代苯基，所述的取代苯基的取代基为氟、氯、甲氧基或硝基，或者R₂、R₃与N成环，所述的环为含N或含N和O的六元环状杂环。

2.如权利要求1所述的雷公藤红素衍生物，其特征在于所述的R₁为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基或正己基。

3.如权利要求1所述的雷公藤红素衍生物，其特征在于所述的R₁为H、苄基及苯环上有取代的苄基。

4.如权利要求1所述的雷公藤红素衍生物，其特征在于所述的R₂、R₃与N成环，所述的环为吗啉基、哌嗪基、N-取代哌嗪基、哌啶基。

5.如权利要求1所述的雷公藤红素衍生物，其特征在于所述的R₂或R₃各自独立为甲基、乙基、正丙基、苯基或取代苯基，所述取代苯基的取代基为氟、氯、甲氧基或硝基。

6.一种式如(I)所示的雷公藤红素衍生物的制备方法，其特征在于所述的雷公藤红素衍生物按如下方法制备：将三光气溶于二氯甲烷配成浓度为0.1～0.5mol/L的三光气溶液，冰浴下在三光气溶液中滴加浓度为0.1～0.5mol/L的含氮化合物二氯甲烷溶液和三乙胺后，室温搅拌1～2h后滴加浓度为0.1～0.5mol/L的如式(II)所示的雷公藤红素化合物二氯甲烷溶液，继续搅拌20～48h，点板检测，待如式(II)的雷公藤红素化合物反应完后停止反应，在反应液A中加入3～6倍反应液A体积的去离子水，再用乙酸乙酯萃取，取有机层，以饱和NaCl溶液洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，浓缩得暗红色油状的粗产物，然后将粗产物经正己烷∶丙酮体积比为3∶1的混合溶剂为洗脱剂的快速柱层析法洗脱，点板检测，收集在254nm下显强紫外且极性大于相应的如式(II)的化合物的洗脱液，合并洗脱液，减压蒸去洗脱溶剂得到的产物干燥后即得雷公藤红素衍生物；所述雷公藤红素化合物∶三光气∶含氮化合物∶三乙胺的物质的量比为1∶1.2～1.5∶1.4～2.0∶3～5；所述含氮化合物为C5-C6的环状胺、C1-C6的链状胺、苯环上有取代的苯胺，所述苯环上的取代基为氟、氯、甲氧基或硝基，或者含N或含N和O的六元杂环；所述的六元杂环为吗啉、哌嗪、N-取代哌嗪、哌啶；

其中，R₁为H时，所述的雷公藤红素化合物即为雷公藤红素；

R₁不为H时，所述的雷公藤红素化合物即为雷公藤红素酯。

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于所述的雷公藤红素酯按如下方法制备：式(III)所示的雷公藤红素溶于N，N-二甲基甲酰胺制成浓度为0.1～0.3mol/L的雷公藤红素溶液，以碳酸氢钠为催化剂，加入卤代烃R₁X，所述的X为Br或I，所述的R₁为H、C1-C6直链或支链烷基、苄基及苯环上有取代基的苄基，所述的苯环上的取代基为氟、氯、甲氧基或硝基，室温搅拌12～24小时，在反应液B中加入3～6倍反应液B体积的去离子水，乙酸乙酯萃取，取有机层，用饱和硫代硫酸钠洗涤，然后用饱和NaCl溶液洗涤，再用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，有机相浓缩得红色油状物，经正己烷∶乙酸乙酯体积比为3∶1为洗脱剂的快速柱层析法洗脱，点板检测，收集含有雷公藤红素酯的洗脱液，合并洗脱液，减压蒸去洗脱溶剂得到的红色固体即为雷公藤红素酯；所述的雷公藤红素∶卤代烃∶碳酸氢钠的物质的量比为1∶1.2～2.0∶3.0～5.0。