[发明专利]格列美脲分散片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种格列美脲制剂及其制备方法，具体地说是一种格列美脲分散片及其制备方法。

技术背景

格列美脲化学名：1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲，分子式：C₂₄H₃₄N₄O₅S，具有下式结构：

格列美脲是一种新的磺酰脲类降糖药，由德国Hoechst Marion Roussel(HMR)公司研制开发，1995年9月首次在瑞典以商品名Amaryl上市，1996年经FDA批准进入美国市场，用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的II型糖尿病，它是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。

本品为第三代磺酰脲类长效抗糖尿病药，其作用机制是通过与胰腺β-细胞表面的磺酰脲受体(相对分子质量为6.5×104的蛋白质)结合，此受体与ATP敏感的K+(KATP)通道耦连，促使KATP通道关闭，从而引起细胞膜的去极化，使电压依赖性钙通道开放，Ga²⁺内流而促使胰岛素的释放，并抑制肝葡萄糖的合成。此外，格列美脲还可以通过非胰岛素依赖的途径增加心脏葡萄糖的摄取量，其原因为葡萄糖转运因子1，4两种蛋白质表达作用增加。由于格列美脲对心血管KATP通道的作用强度小于格列波脲、格列齐特及格列吡嗪，因此心血管的不良反应亦很少。

目前国内上市销售的有片剂、胶囊、分散片、口腔崩解片和滴丸等剂型。但由于格列美脲是多晶型化合物，晶体在氯仿中较易溶解，在甲醇或乙醇中极微溶解，在水或乙醚中不溶，属于难溶性药物，其溶出度一直是制剂需解决的关键问题。将格列美脲做为分散片、口腔崩解片虽然能使其在空腔中快速崩解，但并不能代表格列美脲药物能够完全溶出，从而导致吸收不完全。虽然滴丸能大幅度减小药物的粒度，同时增大其扩散面积，有利于药物的溶出，使生物利用度提高，但是由于滴丸剂本身的特点和格列美脲对湿、热、酸、碱的不稳定性，在生产和储存过程中会产生较多的杂质。

专利号ZL200510200565.5中公开了一种格列美脲分散片的制备方法，将格列美脲粉碎过100目筛，辅料过80目筛，与稀释剂、崩解剂、粘合剂混合制备软材后，将软材过筛制粒并烘干，将烘干颗粒过筛整粒，加润滑剂混合均匀，取颗粒检测含量，折算片重，压片。专利号ZL200910023340.5和ZL200810207446.6也均是通过过筛方法对格列美脲原料药进行处理，然后用于压片，这种方法所得原料粒径过大，造成压片后溶出度较低，药物吸收不完全，且服药剂量高会带来较大的毒副作用。

发明内容

本发明的目的是提供一种使格列美脲溶出性好、生物利用度高且稳定性能较优的格列美脲分散片。

为实现上述目的，本发明的格列美脲分散片，其有效成分及辅料的重量如下：

经微粉化的格列美脲    10-20g；

稀释剂                120-1500g；

崩解剂                40-200g；

粘合剂                15-90g；

润滑剂                5-10g；

其中，上述原辅料的重量为制备10000片所需，且所述的格列美脲的粒径D₅₀小于3μm，D₉₀小于10μm。

作为对上述方式的限定，所述的格列美脲的粒径D₅₀为1μm～2.5μm，D₉₀小于5μm；

作为对上述方式的进一步限定，格列美脲的粒径D₅₀为1μm～1.5μm，D₉₀小于3.6μm。

作为对上述方式的限定，所述稀释剂为微晶纤维素、乳糖中的至少一种。常用的稀释剂有淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、无机盐和糖醇类等。本发明适宜的稀释剂包括单独或组合的乳糖、微晶纤维素，它们与格列美脲是化学相容的。乳糖可压性好，压成的药片光洁美观，性质稳定，可增加格列美脲在储藏期的稳定性，是本发明优选的稀释剂。微晶纤维素可用于湿法制粒也可用于直接压片，不仅可以作为填充剂，而且有一定的润滑和崩解作用。