[发明专利]一种R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种手性药物中间体R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐及其制备方法，特别涉及(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物的拆分、回收、消旋、再拆分工艺。

背景技术

R-(-)-2-乙酰胺基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺，如式V结构所示，英文名称Lacosamide，中文名称拉考沙胺(又名拉科酰胺)，是比利时UCB医药有限公司开发的第三代治疗癫痫和神经性疼痛的药物，该药已于2008年9月和2008年10月分别获得欧盟委员会和美国食品药物管理局(FDA)的批准。该药是一种具有良好耐受性且药物相互作用低的新型广谱抗癫痫药物，具有广阔的临床应用前景。R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺是制备Lacosamide的重要中间体，如式III结构所示，式V和式III具体结构如下：

目前，R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺主要由两种方法制备，第一种方法是以手性底物R-2-氨基-3-羟基丙酸(俗称D-丝氨酸)为起始原料，经过多步反应得到R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺；第二种方法是以非手性底物为起始原料，经过多步反应合成非手性的2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺，其经手性拆分得到R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺的手性酸盐，R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺的手性酸盐再经过本专业领域技术人员所共知的方法得到R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺。

国际专利申请WO2010052011公开了一种手性拆分制备R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺的方法，该方法以2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺为原料，在合适的拆分溶剂中加入手性拆分剂拆分得到R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺。手性拆分剂可用R-(-)-扁桃酸、S-(+)-扁桃酸、D-(+)-苹果酸、L-(+)-苹果酸、(+)-O，O’二苯甲酰酒石酸、L-N-甲酰基丙氨酸、D-N-甲酰基亮氨酸等。拆分溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、正丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、环己烷、甲基乙基酮、醋酸异丙酯中的一种或其中几种的混合溶剂。但该专利申请未提到用D-酒石酸为拆分剂。

国际专利申请WO2011092559公开了一种Lacosamide的合成路线，其中权利要求1所要求保护技术方案中(c)、(d)步为一种手性拆分制备R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺的方法，该方法包含独立的两步：成盐和拆分。成盐步骤以2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺为原料，手性酸为拆分剂，采用非质子极性溶剂，分离得到非对映异构体盐混合物；拆分步骤以上述得到的非对映异构体盐混合物为原料，以至少一种质子型溶剂与至少一种非质子型溶剂的混合溶剂为拆分溶剂，拆分得到R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺的手性酸盐。该方法中所指拆分剂为手性酸，优选D型酸，如联苯甲酰酒石酸，酒石酸，樟脑磺酸，扁桃酸，2-氯扁桃酸，3-氯扁桃酸，4-氯扁桃酸，优选(S)-2氯扁桃酸。国际专利申请WO2011092559权利要求1所要求保护的技术方案中明确用手性酸拆分2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺得到R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺的手性酸盐，需要成盐、拆分两步并分别在两种不同溶剂体系中进行。虽然权利要求和专利描述中都没有明确规定成盐溶剂和拆分溶剂的用量，但实施例4中记载了120g 2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-(S)-2-氯-扁桃酸盐拆分时需要3.5L乙酸乙酯和300mL乙醇作拆分溶剂，拆分溶剂消耗量大。另外，该专利申请中手性酸拆分剂虽然包含了D-酒石酸，但没有详细说明拆分过程，也没有涉及R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐的任何描述。