[发明专利]白藜芦醇的醚衍生物和医疗用途

说明书

技术领域

本发明属医药领域，特别是白藜芦醇的醚衍生物以及它们的治疗用途。

技术背景

1989年，世界卫生组织(WHO)的世界心血管疾病控制系统的流行病学调查证实，“法国悖论”现象与法国是全球最大的葡萄酒生产和消费国密切相关，原因是葡萄酒中存在一种称为白黎芦醇(Resverartol，简称Res)的物质，它具有非常显著的预防冠心病作用，此发现引发科学家对白藜芦醇的研究热潮。白黎芦醇，化学名茵三酚，它有顺式和反式两种构型，后者是Res的稳定结构，而且生物活性更加广泛。其结构式为：

此化合物最初是作为葡萄属植物的抗逆物质-植物抗毒(Phytoalxeni)而被发现，以后又相继在多种植物中发现。如药用植物决明、黎芦、虎杖等，有的甚至就是食物，如葡萄和花生。白黎芦醇在葡萄中含量会因品种的不同而有差异，葡萄皮是合成白黎芦醇的主要合成部位，白黎芦醇的含量很高。自发现Res以来，人们陆续对其药理活性进行了深入的研究，其药理作用中最引人注意的两个方面是：(1)影响花生四烯酸的代谢。目前所知的许多生理病理过程都直接或间接的与此有关，如炎症反应、凝血过程、动脉粥样硬化的产生、过敏反应、胃酸分泌、调节神经内分泌、促细胞分裂等，Res对脂氧酶和环氧酶的双重抑制作用，提示Res在这些方面有深入研究的价值。(2)具有抗氧化、抗自由基活性。目前酚类化合物的抗氧化活性受到人们的关注，自由基与衰老、癌症、辐射损伤、病毒性肝炎、缺血再灌损伤、早老症、糖尿病、关节炎等许多疾病的起因及变化过程密切相关。近年来对白藜芦醇及其衍生物研究发现，对采用CCl₄致小鼠肝损伤的影响实验中，与模型组相比，白藜芦醇及其衍生物可使升高的ALT、AST明显降低，说明其在肝脏保护中具有一定的作用。

但是从白藜芦醇的结构中分析发现，白藜芦醇为茵三酚结构，此类化合物结构存在易氧化，t_1/2时间短，成药指数不适合等缺点，极大地限制了其开发与使用。本发明内容就是在此背景下，对具有生理活性的白藜芦醇进行了结构修饰和改造并优选了其的生物活性

发明内容

本发明的目的是提供一种白藜芦醇的醚衍生物及其治疗用途，能够解决白藜芦醇本身因在生物体内易水解，生物代谢快，体内t1/2较短影响治疗效果等问题。

白藜芦醇的醚衍生物，其特征在于：

①通式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或水和物，

其中X₁是H或CH₂R₁，且X₂是H或CH₂R₂，且X₃是H或CH₂R₃，但X₁、X₂和X₃不都是H，且X₁、X₂和X₃可相同；

②R₁、R₂和R₃相同或不同且各自是被R₄取代的C_1-6烷基，或可被R₉任选取代且可含有一个或多个选自O、S(O)_n和NR₉的附加杂原子的4-7元环；

③R₄是F、CF₃、OR₅、NR₆R₇、S(O)_nR₈或3，5，6-三甲基吡嗪基；

④R₅、R₆和R₇相同或不同且各自是H或被R₄任选取代的C_1-6烷基，或NR₆R₇是含有一个或多个选自O、NR₉和S(O)_n的杂原子的C_4-6杂环烷基环；各n是0-2；

⑤R₈是C_1-6烷基；

⑥R₉是如R₄所定义的或是被R₄或卤素任选取代的C_1-4烷基；且R₉是H或C_1-6烷基。