[发明专利]醋酸乌利司他及其关键中间体的制备方法

权利要求书

1.一种醋酸乌利司他的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：见反应式V：

反应式中R为羟基的保护基，R为-CH(CH₃)OR₁、-COR₂或2-四氢吡喃基，所述R₁和R₂分别为C₁-C₁₀烷烃基或芳烃基，或所述R₃，R₄及R₅分别为C₁-C₁₀烷烃基，它们为相同或不相同；

(1)以3，3-(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮为原料，以醇类为反应溶剂，弱酸性条件下，于-10℃至室温条件下，与氰基试剂反应，选择性得到3，3-亚乙二氧基-17β-氰基-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯化合物III；

(2)化合物III在溶剂中，在酸性条件下，与羟基保护基试剂反应得到式IV化合物；

(3)式IV化合物在溶剂中，经与甲基化试剂反应，接着在酸性条件下水解得到5(10)，9(11)-二烯-3，20-二酮化合物V1或4，9(10)-二烯-3，20-二酮化合物V2或两者的混合物式V化合物；

(4)在室温下，二氯甲烷，对甲苯磺酸及原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯催化下，式V化合物与乙二醇反应，得到(3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯化合物VI；

(5)化合物VI经过氧化氢环氧化得到3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-5，10-环氧-19-去甲孕甾-9(11)-烯化合物VII；

(6)化合物VII与4-(N，N-二甲基氨基)苯基溴化镁格氏试剂加成后得到3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-5α，17α-二羟基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9(11)-烯化合物VIII；

(7)化合物VIII在酸性条件下水解得到17α-羟基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-4，9(10)-二烯-3，20-二酮化合物IX；

(8)化合物IX在二氯甲烷中，在0-10℃下用冰醋酸、高氯酸和醋酐作为乙酰化试剂乙酰化反应得到醋酸乌利司他化合物Ⅰ。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式IV化合物通过化合物III与羟基保护基试剂反应制得：

式IV中R为-CH(CH₃)OR₁、-COR₂或四氢吡喃基，所述R₁和R₂分别为C₁-C₁₀烷烃基或芳烃基；

所述羟基保护基试剂选自酸酐、酸、酰氯、2，3-二氢吡喃、三甲基硅锂，或乙烯基乙醚、乙烯基正丙醚，乙烯基正丁醚、乙烯基异丁醚或乙烯基甲醚。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式V化合物通过式IV化合物在溶剂中与甲基锂试剂或甲基格氏试剂反应后，经酸性条件下水解制得：

式IV中R为-CH(CH₃)OR₁、-COR₂或2-四氢吡喃基；所述R₁和R₂分别为烷烃基、芳烃基或所述R₃，R₄及R₅分别为为C₁-C₁₀烷烃基，它们相同或不相同。

4.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，式V的化合物先经化合物III与羟基保护基试剂反应后得到式IV化合物，反应结束后不经分离直接将反应液用碱调PH至碱性，然后与甲基锂或甲基格氏试剂反应，反应结束后直接或经处理后在溶剂和酸性条件下水解得到；所述羟基保护基试剂选自酸酐、酸或酰氯；或三甲基硅锂、氯甲基二甲基氯硅烷或三甲基氯硅烷；或乙烯基乙醚、乙烯基正丙醚，乙烯基正丁醚、乙烯基异丁醚、乙烯基甲醚；或2，3-二氢吡喃。